Síntesi de l'amfidinolida E
[cat] La síntesi total de l’amfidinolida E ha estat l’objecte de la present Tesi. Aquest compost és un macròlid citotòxica aïllat per Kobayashi i col·laboradors del mar d’Okinawa (Japó). La retrosíntesi plantejada desconnecta la molècula en tres fragments principals: nord-est (NE), sud-oest (SO) i l...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2016 |
| País: | España |
| Institución: | Universidad de Barcelona |
| Repositorio: | Dipòsit Digital de la UB |
| OAI Identifier: | oai:diposit.ub.edu:2445/106501 |
| Acceso en línea: | https://hdl.handle.net/2445/106501 http://hdl.handle.net/10803/399788 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Compostos macrocíclics Química orgànica Macrocyclic compounds Organic chemistry |
| Sumario: | [cat] La síntesi total de l’amfidinolida E ha estat l’objecte de la present Tesi. Aquest compost és un macròlid citotòxica aïllat per Kobayashi i col·laboradors del mar d’Okinawa (Japó). La retrosíntesi plantejada desconnecta la molècula en tres fragments principals: nord-est (NE), sud-oest (SO) i la cadena lateral. Els fragments NE i SO provenen de la unió de dos sintons més senzills. Per a la síntesi del fragment nord-est es va haver de posar a punt la síntesi dels sintons C10– C17 i C18–C12. En el cas del compost C10–C17 van ser necessàries dotze etapes. Un dels estereocentres prové del pool quiral i l’altre d’una al·lilació asimètrica. Per a la preparació del sintó C18–C12, de complexitat menor, van caldre cinc etapes. El centre quiral s’instaura gràcies a una alquilació d’un auxiliar quiral acilat d’Evans. La unió d’aquests fragments té lloc mitjançant una reacció de Julia–Kocienski. L’estereoselectivitat de la reacció és molt sensible al dissolvent que s’empra en la reacció i al contraió de la base emprada. Després d’una optimització es va obtenir el producte amb un 80% de rendiment i una excel·lent diastereoselectivitat. La síntesi del fragment nord-est es va completar seguint la ruta prèviament estudiada en el nostre grup. Consta d’un seguit de passos dels quals els més destacats són una dihidroxilació asimètrica de Sharpless i la diferenciació del alcohols formats en aquesta reacció. Pel que fa al fragment SO, s’havien de preparar els fragments C1–C5 i C6–C9. L’aldehid C1– C5 es va sintetitzar entre passos a partir del diester derivat de l’àcid tartàric. Per a la formació de sulfona C6–C9 es va haver de modificar la ruta sintètica plantejada inicialment. Va ser necessari canviar l’orde d’algunes transformacions i optimitzar l’oxidació del tioèter. Una reacció d’addició-eliminació de Michael va permetre obtenir l’estereocentre en alfa al doble enllaç E. La unió dels fragments C1–C5 i C6–C9 mitjançant una reacció de Julia–Kocienski ens va permetre d’obtenir el dié desitjat Amb els fragments NE i SO a les nostres mans, es va estudiar la seva unió via una altra reacció de Julia–Kocienski. Va ser necessari protegir l’alcohol lliure present en la sulfona per poder obtenir el producte amb un bon rendiment i com a únic diastereòmer. La cadena lateral es va instaurar mitjançant una reacció de Suzuki–Molander emprant un organotrifluoroborat. A continuació es va desprotegir selectivament l’alcohol primari a C1 vs. el secundari a C18. L’oxidació de l’alcohol a àcid carboxílic era una etapa delicada degut a la possible degradació o isomerització dels diens ja observada per nosaltres i Lee et al. en estructures similars. Un estudi previ amb un model va ser satisfactori i, en utilitzar aquestes condicions amb el nostre precursor de l’amfidinolida E es va obtenir l’àcid carboxílic desitjat. Després d’una desprotecció de l’èter de silici de l’alcohol a C18 s’ha completat la síntesi formal de l’amfidinolida E, ja que el seco-àcid obtingut ja ha estat descrit per Lee i col·laboradors. S’han dut a terme algunes proves de macrolactonització, però degut a les petites quantitats amb què es treballa només s’ha observat la formació del producte per masses exactes. Per tal de completar la síntesi total de l’amfidinolida E només quedaria l’eliminació dels grups protectors de la molècula. |
|---|