Papel de las células natural killer en la eliminación de los reservorios celulares del vih y uso de la nanotecnología para potenciar su función
El Virus de la Immunodeficiència Humana (VIH) causa una infecció persistent que altera el sistema immunitari de les persones infectades, i representa una patologia incurable a dia d'avui. El tractament antiretroviral (TAR) disponible contra el virus és altament efectiu suprimint la càrrega vira...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Fecha de publicación: | 2021 |
| País: | España |
| Institución: | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Repositorio: | Dipòsit Digital de Documents de la UAB |
| Idioma: | español |
| OAI Identifier: | oai:ddd.uab.cat:265847 |
| Acceso en línea: | https://ddd.uab.cat/record/265847 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Virologia Virología Virology Ciències de la Salut |
| Sumario: | El Virus de la Immunodeficiència Humana (VIH) causa una infecció persistent que altera el sistema immunitari de les persones infectades, i representa una patologia incurable a dia d'avui. El tractament antiretroviral (TAR) disponible contra el virus és altament efectiu suprimint la càrrega viral per sota del límit de detecció de les tècniques comercials actuals, reduïnt substancialment la mortalitat i morbiditat associada a la infecció. No obstant això, el TAR no és capaç d'eliminar completament el VIH del cos humà. Això és degut, principalment, a la presència de reservoris cel·lulars, com són les cèl·lules T CD4+, que contenen genomes virals majoritàriament en estat de latència, i que no són susceptibles al TAR ni a l'acció del sistema immunitari. Com a conseqüència, un cop discontinuat el tractament, la càrrega viral en sang augmenta novament i arriba a nivells detectables en qüestió de setmanes. Per aquesta raó, les noves estratègies dirigides a eliminar aquests virus, un cop revertida la latència, són una prioritat en la investigació contra el VIH. Recentment, l'estratègia terapèutica anomenada "shock and kill" està sent àmpliament explorada per a tal d'assolir aquesta fita, i consisteix en la inducció farmacològica de l'expressió viral i la posterior eliminació pels efectes citopàtics del virus o per diferents mecanismes immunològics. En aquest sentit, l'ús in vivo de fàrmacs reversors de la latència ha aconseguit una reactivació parcial del virus, però, en cap dels assajos clínics duts a terme fins al moment s'ha observat una disminució significativa del reservori, posant de manifest la necessitat de potenciar el sistema immune dels pacients VIH+. Per tant, les noves aproximacions terapèutiques que inclouen l'adreçament del sistema immunitari a les cèl·lules VIH+ reactivades són crucials en l'intent d'erradicar la infecció viral. En aquest sentit, les cèl·lules Natural Killer (NK), per la varietat i potència de mecanismes immunes que són capaços d'intervenir, són un candidat atractiu per al desenvolupament d'inmunoteràpies contra el VIH. En la present tesi, es descriu, en primer lloc, l'existència d'un grup de cèl·lules reservori, les quals expressen la molècula CD32, amb capacitat per evadir la resposta immune mediada per cèl·lules NK. Específicament, aquestes cèl·lules T CD4+ CD32+ aconsegueixen escapar en assajos ex vivo al mecanisme de control mediat per immunoglobulines que és conegut com a ADCC. A més, presenten major potencial de proliferació en resposta a complexos immunes, la qual cosa podria facilitar la seva persistència en l'organisme. En segon lloc, s'ha desenvolupat una nova nano-eina consistent en nanopartícules d'or biespecífiques (BiAb-AuNPs), carregades amb dos anticossos específicament dirigits a les cèl·lules VIH+ reactivades i a les cèl·lules NK. A més, s'ha desenvolupat un mètode de conjugació que assoleix l'adsorció cooperativa dels anticossos sobre la nanopartícula, aconseguint una disposició ordenada dels mateixos en dominis, fet que facilita el contacte cel·lular específic. Els resultats mostren la capacitat de les BiAb-AuNPs per penetrar en el teixit limfoide ex vivo i reduir la infecció viral, així com de potenciar l'eliminació mediada per les cèl·lules NK de les cèl·lules que actuen com a reservori després de la reactivació viral. En conclusió, els resultats revelen un mecanisme d'evasió de la resposta immune NK per part de la subpoblació de cèl·lules reservori CD32+, amb implicacions per al disseny de noves teràpies dirigides a erradicar els reservoris virals, i el potencial d'un format biespecífic, multivalent i polaritzat com les BiAb-AuNPs, per a la seva aplicació en estratègies de "shock and kill". |
|---|