Exploring predictive biomarkers of response and overcoming resistance to PARP inhibitors and platinum-based chemotherapy in hereditary breast cancer
El càncer de mama (CM) és un dels càncers més comuns a tot el món i la principal causa de mort relacionada amb el càncer. Tradicionalment, la quimioteràpia convencional ha estat gairebé l'única opció per combatre aquesta malaltia, donant peu a altes taxes de mortalitat. No obstant, en els derre...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Fecha de publicación: | 2024 |
| País: | España |
| Institución: | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Repositorio: | Dipòsit Digital de Documents de la UAB |
| Idioma: | inglés |
| OAI Identifier: | oai:ddd.uab.cat:300984 |
| Acceso en línea: | https://ddd.uab.cat/record/300984 |
| Access Level: | acceso embargado |
| Palabra clave: | Oncologia Oncology Oncología Ciències de la Salut |
| Sumario: | El càncer de mama (CM) és un dels càncers més comuns a tot el món i la principal causa de mort relacionada amb el càncer. Tradicionalment, la quimioteràpia convencional ha estat gairebé l'única opció per combatre aquesta malaltia, donant peu a altes taxes de mortalitat. No obstant, en els derrers anys, les teràpies dirigides que aprofiten les característiques moleculars específiques dels tumors per atacar-los, han incrementat la supervivència. Aproximadament, el 18% dels CM presenta una deficiència en la via de reparació de ruptures de doble cadena (DSB) d'ADN per recombinació homòloga (HR), a causa d'alteracions somàtiques o germinals en gens clau de la via com ara BRCA1 o BRCA2. Tanmateix, aquesta deficiència en la HR (HRD) fa que aquests tumors siguin sensibles a agents que danyen l'ADN, com els inhibidors PARP (PARPi) o a la quimioteràpia basada en platí. Actualment, els PARPi es recomanen principalment per tumors HRD, que s'identifiquen ja sigui per la seva sensibilitat al platí o per la presència de mutacions en BRCA1/2. No obstant, encara hi ha marge per millorar la selecció de pacients que podrien beneficiar-se dels PARPi, ja que i) hi ha tumors amb mutacions en BRCA1/2 que son resistents i ii) hi ha tumors amb mutacions en altres gens. El nostre laboratori ha desenvolupat el test de RAD51, un assaig d'immunofluorescència que avalua la presència de focus nuclears del RAD51, un efector clau de la via de la HR. En aquesta tesi, vam avaluar el valor predictiu dels diferents biomarcadors de HRD disponibles, incloent la presència de mutacions en gens de la HR, cicatrius genòmiques i RAD51, en un panell de més de 100 xenoinjerts derivats de pacients (PDXs). En establir un llindar del 10%, el test de RAD51 va mostrar un valor predictiu positiu més alt en comparació amb els tests genètics i genòmics de HRD, suggerint una millor capacitat per identificar tumors sensibles als PARPi. A més, es va realitzar un anàlisi post hoc del RAD51 en mostres de pacients amb CM primari triple negatiu que van participar en dos assajos clínics. El test va demostrar ser un biomarcador robust per estimar la prevalença de la HRD. També vam intentar trobar opcions terapèutiques per a tumors que no van respondre als PARPi de primera generació. Específicament, vam avaluar l'activitat antitumoral de l'inhibidor selectiu de PARP1 de nova generació AZD5305, que exhibeix una capacitat millorada per atrapar PARP1 a l'ADN, mentre evita els efectes adversos hematològics quan s'inhibeix PARP2. Vam trobar que l'AZD5305 va exhibir respostes més profundes i prolongades in vivo amb comparació a l'olaparib, en un panell de 13 PDXs amb una alteració en HR. També vam demostrar que la combinación d'AZD5305 amb agents que indueixen estrès replicatiu supera la resistència als PARPi en monoterapia. També vam demostrar que les combinacions de PARPi amb altres inhibidors que bloquejan la reparació del dany de l'ADN, com inhibidors de POLθ o DNA-PK, van mostrar respostes prolongades en tumors resistents als agents individuals. Finalment, vam trobar que les mutacions al domini RING de BRCA1 predisposen els tumors a desenvolupar resistència als PARPi, específicament a través de la desregulació de la via de resecció, però prediuen la sensibilitat a aquestes combinacions amb PARPi. En conclusió, les nostres dades suggereixen que RAD51 és un biomarcador precís i dinàmic que prediu la resposta als PARPi i als platíns. La seva precisió ha estat validada en models preclínics i confirmat en dos assajos clínics. Finalment, les combinacions de PARPi amb altres agents DDR són estratègies efectives per superar la resistència als PARPi en monoterapia, particularment en tumors amb mutacions al domini RING del gen BRCA1. |
|---|