Pathogenic mis-splicing of CPEB4 in schizophrenia

Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de Lectura: 03-03-2023

Detalles Bibliográficos
Autor: Ollà, Ivana
Tipo de recurso: tesis doctoral
Fecha de publicación:2023
País:España
Institución:Universidad Autónoma de Madrid
Repositorio:Biblos-e Archivo. Repositorio Institucional de la UAM
Idioma:inglés
OAI Identifier:oai:repositorio.uam.es:10486/708122
Acceso en línea:http://hdl.handle.net/10486/708122
Access Level:acceso abierto
Palabra clave:Esquizofrenia-Aspectos genéticos
ARN-Propiedades
Proteinas-Análisis
Biología y Biomedicina / Biología
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spelling Pathogenic mis-splicing of CPEB4 in schizophreniaOllà, IvanaEsquizofrenia-Aspectos genéticosARN-PropiedadesProteinas-AnálisisBiología y Biomedicina / BiologíaTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de Lectura: 03-03-2023La esquizofrenia (SCZ) resulta de una interacción compleja de riesgo poligénico y factores ambientales, que, en conjunto, podrían alterar ciertos reguladores de la expresión génica, y, por tanto, inducir una expresión anómala de múltiples genes de riesgo de SCZ. La familia CPEB de proteínas de unión a ARN (CPEB1, CPEB2, CPEB3, CPEB4) regula la traducción de ARNs diana que portan secuencias CPE en su 3'UTR (aproximadamente el 40 % de los genes totales). Anteriormente, en nuestro laboratorio identificamos a CPEB4 como un regulador traduccional desregulado clave en el trastorno del espectro autista (ASD), pues vimos que su microexón neuronal específico (exón 4) está menos incluido en los cerebros de los pacientes con ASD, lo que conduce a una subexpresión concertada de una plétora de genes de riesgo de ASD. Dado que hay muchos mecanismos genéticos y patogénicos compartidos entre SCZ y ASD, pensamos que un splicing incorrecto de CPEB4 también podría estar ocurriendo en pacientes con SCZ, lo cual llevaría a una expresión cerebral alterada de múltiples genes relacionados con SCZ. En el presente estudio, primero analizamos los datos de GWAS del Psychiatric Genomics Consortium y encontramos un enriquecimiento significativo de los genes asociados a SCZ entre los transcritos regulados por CPEB4. También encontramos una disminución de la inclusión del microexón CPEB4 en la corteza prefrontal post-mortem de los probandos SCZ. Este incorrecto splicing se asocia con niveles reducidos de proteína de genes asociados a SCZ que son diana de CPEB4. Curiosamente, esto sucede específicamente en personas con baja exposición a medicación con antipsicóticos. Finalmente, mostramos que una sobreexpresión leve del transcrito de CPEB4 que carece del exón 4 (CPEB4Δ4) en ratones es suficiente para inducir una disminución de los niveles de proteína de genes SCZ que son diana de CPEB4; estos ratones también mostraban comportamientos vinculados a SCZ. En resumen, este estudio identifica el splicing aberrante de CPEB4 y la consiguiente expresión anómala de múltiples genes de riesgo SCZ, como un nuevo mecanismo etiológico en SCZLucas Lozano, José JavierDepartamento de Biología MolecularFacultad de CienciasUAM-CSIC. Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBM)Centro de Investigación Biomédica en Red para Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED)20232023-03-03doctoral thesishttp://purl.org/coar/resource_type/c_db06NAhttp://purl.org/coar/version/c_be7fb7dd8ff6fe43info:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10486/708122reponame:Biblos-e Archivo. Repositorio Institucional de la UAMinstname:Universidad Autónoma de MadridInglésengopen accesshttp://purl.org/coar/access_right/c_abf2info:eu-repo/semantics/openAccessoai:repositorio.uam.es:10486/7081222026-06-23T12:46:27Z
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