| Resumo: | La enfermedad arterial coronaria sigue siendo la principal causa de mortalidad en el mundo. La aterosclerosis es la principal causa de enfermedad coronaria y se caracteriza por la acumulación de placa (ateroma) debida a la acumulación anormal de colesterol y otros lípidos, macrófagos, tejido conectivo, calcio y otras sustancias en la pared arterial. Esto provoca un estrechamiento (estenosis) progresivo del vaso que conduce a la reducción parcial o total del flujo sanguíneo a través de las arterias coronarias hacia el corazón. Además, la posible rotura de una placa aterosclerótica puede dar lugar a la formación de coágulos de sangre (trombos) que, dirigidos hacia órganos diana como el corazón o el cerebro, pueden causar infartos de miocardio, accidentes cerebrovasculares o incluso la muerte.<br />El tratamiento más habitual de la enfermedad coronaria obstructiva es la intervención coronaria percutánea (ICP), en la que se coloca un stent para ensanchar la luz del vaso y restablecer el flujo sanguíneo. Sin embargo, la principal limitación clínica de esta técnica es la reestenosis intra-stent (RIS), un re-estrechamiento gradual del lumen debido principalmente a la lesión producida en la pared del vaso inducida por el dispositivo tras su implantación. Con la llegada de los stents liberadores de fármacos o stents farmacoactivos (SFAs), la incidencia de la RIS se ha reducido drásticamente. Aunque los SFAs funcionan bien en la mayoría de los casos, su permanencia en el vaso se asocia a un retraso en la cicatrizaci_on del mismo y al riesgo de trombosis. Además, la mayoría de los pacientes han de recibir un tratamiento antiplaquetario caro y prolongado. Además, si se produce RIS, no es factible retirar el stent original e insertar uno nuevo en el mismo lugar, lo que complica la estrategia de revascularización, conduciendo a muchos grupos clínicos a considerar el uso de balones farmacoactivos (BFAs) como una alternativa atractiva a los SFAs para el tratamiento de la enfermedad coronaria en determinadas condiciones anatómicas. En particular, los BFAs pueden utilizarse en el tratamiento de la RIS cuando no es factible insertar otro SFA. Además, los BFAs son cada vez más interesantes en el contexto del tratamiento de pequeñas lesiones de novo. Una de las principales ventajas potenciales de la implantación de un BFA frente a un SFA es que no tienen permanencia en el vaso. Sin embargo, esto puede ser una desventaja, ya que el breve período de aplicación asociado a estos dispositivos presenta solamente una corta ventana para la administración del fármaco.<br />Como complemento a la gran variedad de estudios psicológicos y clínicos, el uso del modelado y la simulación computacional (in silico) para los dispositivos endovasculares ha surgido como una potente técnica que puede contribuir a abordar algunas de las limitaciones de los a menudo difíciles y costosos análisis experimentales, con modelos centrados en diferentes áreas: mecánica estructural y dinámica de fluidos computacional (CFD), cinética de liberación del fármaco, captación y posterior redistribución en el tejido arterial y respuesta de cicatrización arterial.<br />Sin embargo, la literatura carece de modelos computacionales que tengan en cuenta adecuadamente la inuencia de la deformación mecánica en el transporte del fármaco. Por lo tanto, se realizó un estudio exhaustivo del efecto del despliegue del stent en las propiedades de transporte de fármacos de la pared arterial, considerada porosa y multicapa. Este modelo incorporó la descripción más avanzada de las propiedades mecánicas del tejido arterial a través de un modelo de material anisotrópico e hiperelástico e incluyó un modelo de unión saturable no lineal para describir el transporte de fármaco en la pared. Se establecieron relaciones entre la fuerza mecánica generada a través de la expansión del dispositivo y la alteración de la difusión en la pared arterial y se realizaron diferentes simulaciones para dilucidar el impacto de dichas alteraciones en la liberación espacio-temporal del fármaco y la subsecuente captación del tejido. La deformación mecánica de la pared arterial dio lugar a la modificación de las propiedades de transporte del fármaco y de las concentraciones de droga en el tejido, poniendo de manifiesto la importancia de acoplar la mecánica de sólidos con el transporte del fármaco.<br />Los modelos de transporte de fármacos existentes suelen tener dos limitaciones comunes: normalmente descuidan la importante variabilidad geométrica de las arterias y no incorporan la existencia del estado de enfermedad. Teniendo en cuenta estas dos limitaciones, se presentó un estudio computacional del impacto de la curvatura de la arteria coronaria y la composición heterogénea de la placa aterosclerótica en el transporte de fármacos en la pared arterial tras la implantación de un SFA. Los resultados demuestran que la curvatura de la arteria y la composición de la placa tienen importantes inuencias en la distribución espacio-temporal del fármaco, con posibles implicaciones en términos de eficacia del tratamiento.<br />A pesar de la gran cantidad de modelos que tienen en cuenta los SFAs, sólo existen un pequeño número de modelos in silico centrados en los BFAs, cada uno con su propio conjunto de puntos fuertes y limitaciones. En esta tesis se ha desarrollado el modelo más completo hasta la fecha sobre la administración, el transporte y la retención de fármaco desde un BFA. El modelo incorpora dos fases no lineales de unión (específica y no específica) e incluye la inuencia de la convección en una pared arterial multicapa. Este marco se utilizó para simular la administración de fármacos desde diferentes tipos de plataformas de balones, explorar la inuencia del tiempo de aplicación del BFA, comparar la administración del BFA recubierto con dos fármacos diferentes (sirolimus y paclitaxel) y comparar las simulaciones de los SFAs frente a los BFAs para explorar si existe algún beneficio potencial, en términos de seguridad y eficacia, en el tratamiento de pequeñas lesiones de novo con un BFA frente a un SFA. Los resultados pusieron de manifiesto los ventajas y desventajas de cada dispositivo e indicaron la posibilidad de diseñar un BFA que diera lugar a indicadores de seguridad y eficacia suficientemente similares a los actuales SFA comerciales.<br />Por último, se propuso un modelo mecanobiológico continuo para describir el complejo proceso de RIS en una arteria coronaria, en términos de densidades/concentraciones de diferentes especies biológicas como los factores de crecimiento, las metaloproteasas, la matriz extracelular, las células musculares lisas (CMLs) contráctiles y sintéticas y las células endoteliales. Se utilizaron ecuaciones de difusión-reacción para modelar el equilibrio de masas entre especies en la pared arterial y se emplearon datos experimentales de la literatura para estimar los parámetros del modelo. Los resultados sugieren que la respuesta de la pared arterial está determinada por el área de daño, la proliferación de las CMLs y el recambio de colágeno. El crecimiento del tejido se definió como resultado de la variación temporal de las células endoteliales, las CMLs y la matriz extracelular, y las predicciones del modelo en términos de porcentaje de estenosis coincidieron con datos clínicos de la literatura.<br />En resumen, esta tesis doctoral ofrece una investigación sobre varios aspectos relacionados con los dispositivos endovasculares de administración de fármacos en las arterias. Todos los modelos presentados en esta Tesis podrían servir como una poderosa herramienta para la evaluación preclínica y para proporcionar algunas ideas sobre el diseño de nuevos dispositivos endovasculares mucho más eficientes y seguros.<br />
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