Study of the molecular mechanisms responsible for E2F1-induced Mtorc1 activation

[spa] Además de controlar la proliferación celular, E2F1 regula otros procesos biológicos asociados con la progresión del cáncer. En particular, resultados previos de nuestro grupo han demostrado que E2F1 induce el crecimiento celular mediante la activación de la vía de transducción de mTORC1. Tenie...

Descripción completa

Detalles Bibliográficos
Autor: Meo Evoli, Nathalie
Tipo de recurso: tesis doctoral
Estado:Versión publicada
Fecha de publicación:2014
País:España
Institución:Universidad de Barcelona
Repositorio:Dipòsit Digital de la UB
OAI Identifier:oai:diposit.ub.edu:2445/55838
Acceso en línea:https://hdl.handle.net/2445/55838
http://hdl.handle.net/10803/146226
Access Level:acceso abierto
Palabra clave:Oncologia
Proliferació cel·lular
Oncology
Cell proliferation
Descripción
Sumario:[spa] Además de controlar la proliferación celular, E2F1 regula otros procesos biológicos asociados con la progresión del cáncer. En particular, resultados previos de nuestro grupo han demostrado que E2F1 induce el crecimiento celular mediante la activación de la vía de transducción de mTORC1. Teniendo en cuenta el papel central de esta vía en el cáncer, el objetivo de la Tesis ha sido estudiar los mecanismos moleculares que regulan la activación de mTORC1 inducida por E2F1. Este estudio nos ha permitido demostrar que E2F1 es un regulador del tráfico endosomal, de la actividad de la V-ATPase, el principal regulador del pH lisosomal, y de la autofagia. Mediante la activación de la V-ATPase, E2F1 induce la activación de mTORC1, el movimiento de los lisosomas hacia la periferia de la célula y la represión de la autofagia. Nuestros resultados en concreto han demostrado que la sobre-expresión de E2F1 induce la translocación de mTORC1 a los lisosomas y promueve su asociación con la proteína lisosomal RagB. El movimiento periférico de los lisosomas regulado por E2F1 no depende de la actividad de mTORC1, pero requiere la presencia de Raptor. La capacidad de E2F1 de reprimir la autofagia está mediada probablemente por la activación de mTORC1 y el movimiento de los lisosomas hacia la periferia celular. También hemos identificado la kinesina KIF2A cómo una nueva diana transcripcional de E2F1. Aunque esta kinesina es necesaria para la activación de mTORC1, el aumento de los niveles de KIF2A no es responsable de la activación de mTORC1 inducida por E2F1. En paralelo, E2F1 aumenta la actividad de V-ATPasa, y esta modulación es necesaria para la activación de mTORC1 y el tráfico lisosomal inducido por E2F1. E2F1 induce la asociación de RagB con la subunidad C1 V1 de la V-ATPasa (ATP6V1C1). Esta unión podría ser el mecanismo a través del cual E2F1 activa la V-ATPasa y mTORC1. Por último, E2F1 regula el ensamblaje del citoesqueleto y es necesario para la migración celular. Nuestros datos sobre el papel de E2F1 en la migración celular concuerdan con la propiedad ya descrita de E2F1 como un promotor de invasividad. Teniendo en cuenta el rol de la V-ATPase en la invasividad, nuestras observaciones relativas a la capacidad de E2F1 de regular el movimiento periférico de lisosomas y de activar la V-ATPasa nos ayudan a entender el papel de E2F1 en la invasión y metástasis.

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