AMPK activation does not enhance autophagy in neurons in contrast to MTORC1 inhibition: different impact on β-amyloid clearance

Las vías de señalización fisiológicas AKT-MTORC1 y AMPK se consideran nodos clave en la regulación del anabolismo-catabolismo, y particularmente de la macroautofagia/autofagia. De hecho, se reporta que estos son procesos alterados en proteinopatías neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer...

Descripción completa

Detalles Bibliográficos
Autores: Benito-Cuesta, Irene, Ordóñez Gutiérrez, Lara, Wandosell, Francisco
Tipo de recurso: artículo
Fecha de publicación:2020
País:España
Institución:Universidad Complutense de Madrid (UCM)
Repositorio:Docta Complutense
Idioma:inglés
OAI Identifier:oai:docta.ucm.es:20.500.14352/113854
Acceso en línea:https://hdl.handle.net/20.500.14352/113854
Access Level:acceso abierto
Palabra clave:616.894-053.9
Alzheimer
amyloid beta
rapamycin
metformin
Ciencias
24 Ciencias de la Vida
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description Las vías de señalización fisiológicas AKT-MTORC1 y AMPK se consideran nodos clave en la regulación del anabolismo-catabolismo, y particularmente de la macroautofagia/autofagia. De hecho, se reporta que estos son procesos alterados en proteinopatías neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer (EA), caracterizada principalmente por depósitos de β-amiloide (Aβ) y MAPT hiperfosforilada. Estas acumulaciones alteran la proteostasis neuronal óptima, y ​​por lo tanto, la recuperación/mejora de la autofagia se ha propuesto como un enfoque terapéutico contra estas proteinopatías. El propósito del presente estudio fue caracterizar la modulación de la autofagia por las vías de señalización MTORC1 y AMPK en las neuronas altamente especializadas, así como sus repercusiones en la producción de Aβ. Utilizando un modelo de ratón transgénico doble de EA, demostramos que la inhibición de MTORC1, ya sea in vivo o ex vivo (cultivos neuronales primarios), fue capaz de reducir la secreción de amiloide a través de la inducción moderada de autofagia en neuronas. La prevención farmacológica de la autofagia en neuronas aumentó la secreción de Aβ y revirtió el efecto de la rapamicina, confirmando los efectos antiamiloidogénicos de la autofagia en neuronas. La inhibición de AMPK con el compuesto C generó la disminución esperada en la inducción de autofagia, aunque sorprendentemente no aumentó la secreción de Aβ. En contraste, el aumento de la actividad de AMPK con metformina, AICAR, 2DG o por sobreexpresión génica no mejoró la autofagia, pero tuvo diferentes efectos en la secreción de Aβ: mientras que la metformina y 2DG disminuyeron los niveles de Aβ secretado, la sobreexpresión génica de AICAR y PRKAA1/AMPK los aumentó. Concluimos que la AMPK tiene un papel significativamente diferente en las neuronas primarias que en otras células descritas, sin un efecto directo sobre la amiloidosis dependiente de autofagia. Abreviaturas: 2DG: 2-desoxi-D-glucosa; Aβ: β-amiloide; ACACA: acetil-CoA carboxilasa alfa; ACTB: actina beta; AD: enfermedad de Alzheimer; AICAR: 5-aminoimidazol-4-carboxamida-1-β-ribosido; AKT: grupo de quinasas AKT (AKT1 [AKT serina/treonina quinasa 1], AKT2 y AKT3); AMPK: proteína quinasa activada por adenosina 5'-monofosfato (AMP); APP: proteína precursora de beta amiloide; APP/PSEN1: B6.Cg-Tg (APP Swe , PSEN1dE9) 85Dbo/J; ATG: relacionada con la autofagia; ATP: trifosfato de adenosina; BafA1: bafilomicina A 1; CA: constitutivamente activo; CGN: neurona granular cerebelosa; CoC/compuesto C: diclorhidrato de dorsommorfina; ELISA: ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas; GAPDH: gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa; GFP: proteína verde fluorescente; Gmax: GlutaMAX™; IN1: PIK3C3/VPS34-IN1; KI: quinasa inactiva; MAP1LC3B/LC3: proteína 1 asociada a microtúbulos cadena ligera 3; MAPT/TAU: proteína tau asociada a microtúbulos; Metf: metformina; MRT: MRT68921; MTORC1: diana mecanicista del complejo 1 de la rapamicina quinasa; NBR1: receptor de carga de autofagia NBR1; PRKAA: subunidad catalítica alfa de la proteína quinasa activada por 5'-AMP; PtdIns3K: fosfatidilinositol 3-quinasa; Rapa: rapamicina; RPS6KB1/S6K: polipéptido 1 de la proteína quinasa ribosomal S6 (RPS6); SCR: scramble; SQSTM1/p62: secuestrosoma 1; ULK1/2: quinasa activadora de autofagia tipo unc-51 1/2; WT: tipo salvaje.
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