Síntesis y actividad antielastasa de Beta-Lactamas. Adición de radicales titanioimidoílo a enlaces múltiples polarizados

[ES] En este trabajo se han sintetizado diferentes compuestos beta-lactámicos monocíclicos y bicíclicos, en muchos casos enantioactivos, y se ha evaluado su actividad anti-elastasa leucocitaria humana (anti-HLE) in vitro. Asimismo, se ha estudiado la generación de radicales N-titanioimidoílo desde c...

Descripción completa

Detalles Bibliográficos
Autor: Martín Sánchez, Ramón
Tipo de recurso: tesis doctoral
Fecha de publicación:2015
País:España
Institución:Universidad de Salamanca (USAL)
Repositorio:GREDOS. Repositorio Institucional de la Universidad de Salamanca
OAI Identifier:oai:gredos.usal.es:10366/128431
Acceso en línea:http://hdl.handle.net/10366/128431
Access Level:acceso abierto
Palabra clave:Tesis y disertaciones académicas
Universidad de Salamanca (España)
Tesis Doctoral
Academic dissertations
Compuestos heterocíclicos
Radicales libres
Organometálicos
Bioquímica molecular
2306.10 Compuestos Heterocíclicos
2306.09 Radicales Libres
2306.11 Compuestos Organometálicos
2302 Bioquímica
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Anaya Mateos, Josefa
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description [ES] En este trabajo se han sintetizado diferentes compuestos beta-lactámicos monocíclicos y bicíclicos, en muchos casos enantioactivos, y se ha evaluado su actividad anti-elastasa leucocitaria humana (anti-HLE) in vitro. Asimismo, se ha estudiado la generación de radicales N-titanioimidoílo desde cianocarbonilos con el monocloruro de titanoceno, y su captación por enlaces múltiples polares, para dar lugar a reacciones de ciclación intramolecular. La aplicación de esta nueva reactividad descubierta a cianocarbonil-2-azetidinonas nos han permitido acceder a compuestos beta-lactámicos policíclicos de una forma no referida con anterioridad. La síntesis del anillo beta-lactámico se ha realizado por reacción de Staudinger entre las iminas formadas por condensación de diferentes aldehídos con ésteres de alfa-aminoácidos (en algunos casos quirales, pertenecientes a la serie L), 2-aminobenzonitrilo, 2-amino-2-metilpropanol y acroleína, y los cloruros de los ácidos metoxiacético y butírico, en presencia de trietilamina, preparándose once 2-azetidinonas. Las sintetizadas a partir de ésteres de alfa-aminoácidos condujeron siempre a cis-2-azetidinonas 1,3,4-trisustituidas como mezclas de dos diastereoisómeros (3alfa,4alfa)/(3beta,4beta) en proporción equimolecular, a las que denominamos monolactamas A. La configuración absoluta de algunas de estas monolactamas fue determinada de forma inequívoca por estudios de difracción de rayos X. La epoxidación de las monolactamas A con ácido metacloroperbenzoico condujo a las correspondientes epoximonolactamas (monolactamas B). El tratamiento sucesivo de las monolactamas A y B con hexametildisilazanuro de litio, bromuro (o cloruro) de fenil selenio y ácido metacloroperbenzoico nos permitió preparar las correspondientes monolactamas insaturadas en C1' (monolactamas C). Por tratamiento de epoximonolactamas C enantioactivas con Cp2TiCl, tanto en condiciones de adición directa, como inversa, se obtuvieron los correspondientes compuestos carbacefámicos. Los resultados obtenidos permiten concluir que la ciclación radicalaria 6-endo-trigonal de estas epoximonolactamas es altamente diastereoselectiva, en particular bajo condiciones de adición directa. Además, en todos los casos se observa que la apertura del epóxido y el ataque del radical al doble enlace conjugado tiene lugar de forma estereoespecífica (el hidroxilo y el fenilo permanecen con configuración trans en todos los casos, sin epimerización del radical intermedio). De las reacciones radicalarias llevadas a cabo con el monocloruro de titanoceno y diferentes cianocarbonilos mediante adición inversa, se concluye que el reactivo Cp2TiCl puede formar precomplejaciones cíclicas con los grupos ciano y carbonilo que facilitan la ruptura homolítica del triple enlace CN, generándose radicales N-titanioimidoílo que pueden atacar a enlaces múltiples polares para dar productos de ciclación intramolecular. La adición de radicales N-titanioimidoílo a dobles enlaces polares se puso también de manifiesto en la transformación de diferentes cianocarbonil-2-azetidinonas en las respectivas beta-lactamas policíclicas (se han empleado como aceptores de radicales ésteres alfa,beta-insaturados, aldehídos y cetonas). La determinación estructural de algunas de las benzocarbacefamicinas sintetizadas pudo ser confirmada por estudios cristalográficos de rayos X. La falta de reactividad en algunos casos, o la evolución de algunos cianocarbonilos hacia productos alternativos acíclicos, se atribuye bien a la formación de complejos cíclicos demasiado grandes, bien a precomplejaciones cíclicas competitivas, o bien a impedimentos estéricos que dificultan la precomplejación cíclica adecuada. En este sentido, los estudios realizados nos permiten confirmar que son necesarios al menos dos enlaces entre el C4 del anillo beta-lactámico y el grupo ciano para que la función nitrilo pueda formar complejaciones cíclicas efectivas con el reactivo de Ti(III) y con carbonilos sobre la cadena en N1 del anillo beta-lactámico. De los resultados obtenidos en los estudios de la actividad antielastasa in vitro realizados a las monolactamas A y C, se concluye que la mayoría de las monolactamas C son activas, pero las mejores (menor IC50) son las que tienen un éster insaturado acíclico sobre N1 y la función epoxi sobre C4. Además, en este caso la pureza óptica es significativa para la actividad antielastasa.
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La aplicación de esta nueva reactividad descubierta a cianocarbonil-2-azetidinonas nos han permitido acceder a compuestos beta-lactámicos policíclicos de una forma no referida con anterioridad. La síntesis del anillo beta-lactámico se ha realizado por reacción de Staudinger entre las iminas formadas por condensación de diferentes aldehídos con ésteres de alfa-aminoácidos (en algunos casos quirales, pertenecientes a la serie L), 2-aminobenzonitrilo, 2-amino-2-metilpropanol y acroleína, y los cloruros de los ácidos metoxiacético y butírico, en presencia de trietilamina, preparándose once 2-azetidinonas. Las sintetizadas a partir de ésteres de alfa-aminoácidos condujeron siempre a cis-2-azetidinonas 1,3,4-trisustituidas como mezclas de dos diastereoisómeros (3alfa,4alfa)/(3beta,4beta) en proporción equimolecular, a las que denominamos monolactamas A. La configuración absoluta de algunas de estas monolactamas fue determinada de forma inequívoca por estudios de difracción de rayos X. La epoxidación de las monolactamas A con ácido metacloroperbenzoico condujo a las correspondientes epoximonolactamas (monolactamas B). El tratamiento sucesivo de las monolactamas A y B con hexametildisilazanuro de litio, bromuro (o cloruro) de fenil selenio y ácido metacloroperbenzoico nos permitió preparar las correspondientes monolactamas insaturadas en C1' (monolactamas C). Por tratamiento de epoximonolactamas C enantioactivas con Cp2TiCl, tanto en condiciones de adición directa, como inversa, se obtuvieron los correspondientes compuestos carbacefámicos. Los resultados obtenidos permiten concluir que la ciclación radicalaria 6-endo-trigonal de estas epoximonolactamas es altamente diastereoselectiva, en particular bajo condiciones de adición directa. Además, en todos los casos se observa que la apertura del epóxido y el ataque del radical al doble enlace conjugado tiene lugar de forma estereoespecífica (el hidroxilo y el fenilo permanecen con configuración trans en todos los casos, sin epimerización del radical intermedio). De las reacciones radicalarias llevadas a cabo con el monocloruro de titanoceno y diferentes cianocarbonilos mediante adición inversa, se concluye que el reactivo Cp2TiCl puede formar precomplejaciones cíclicas con los grupos ciano y carbonilo que facilitan la ruptura homolítica del triple enlace CN, generándose radicales N-titanioimidoílo que pueden atacar a enlaces múltiples polares para dar productos de ciclación intramolecular. La adición de radicales N-titanioimidoílo a dobles enlaces polares se puso también de manifiesto en la transformación de diferentes cianocarbonil-2-azetidinonas en las respectivas beta-lactamas policíclicas (se han empleado como aceptores de radicales ésteres alfa,beta-insaturados, aldehídos y cetonas). La determinación estructural de algunas de las benzocarbacefamicinas sintetizadas pudo ser confirmada por estudios cristalográficos de rayos X. La falta de reactividad en algunos casos, o la evolución de algunos cianocarbonilos hacia productos alternativos acíclicos, se atribuye bien a la formación de complejos cíclicos demasiado grandes, bien a precomplejaciones cíclicas competitivas, o bien a impedimentos estéricos que dificultan la precomplejación cíclica adecuada. En este sentido, los estudios realizados nos permiten confirmar que son necesarios al menos dos enlaces entre el C4 del anillo beta-lactámico y el grupo ciano para que la función nitrilo pueda formar complejaciones cíclicas efectivas con el reactivo de Ti(III) y con carbonilos sobre la cadena en N1 del anillo beta-lactámico. De los resultados obtenidos en los estudios de la actividad antielastasa in vitro realizados a las monolactamas A y C, se concluye que la mayoría de las monolactamas C son activas, pero las mejores (menor IC50) son las que tienen un éster insaturado acíclico sobre N1 y la función epoxi sobre C4. Además, en este caso la pureza óptica es significativa para la actividad antielastasa.Grande Benito, ManuelAnaya Mateos, Josefa201620162015info:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10366/128431reponame:GREDOS. 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