Boosting endogenous mechanisms for neuronal protection and repair after injury in central nervous system
Les neurones tenen mecanismes endògens de neuroprotecció que son capaces d'activar en front d'insults que poden provocar la seva mort. Les motoneurones (MNs) activen aquests mecanismes quan sofreixen una axotomía distal (DA) del nervi ciàtic. D'altra banda, en una lesió més proximal a...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Fecha de publicación: | 2017 |
| País: | España |
| Institución: | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Repositorio: | Dipòsit Digital de Documents de la UAB |
| Idioma: | inglés |
| OAI Identifier: | oai:ddd.uab.cat:188062 |
| Acceso en línea: | https://ddd.uab.cat/record/188062 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Sistema nerviós Sistema nerviós central Neurones |
| Sumario: | Les neurones tenen mecanismes endògens de neuroprotecció que son capaces d'activar en front d'insults que poden provocar la seva mort. Les motoneurones (MNs) activen aquests mecanismes quan sofreixen una axotomía distal (DA) del nervi ciàtic. D'altra banda, en una lesió més proximal al seu soma com és l'avulsió d'arrel (RA), aquests mecanismes no són activats i les MNs acaben degenerant. Per tant, les dues lesions provoquen una separació de les MNs dels seus òrgans diana, però el resultat és diferent ja que en la DA aquestes sobreviuen i regeneren, mentre que en la RA aquestes moren. Si elucidem quins són els mecanismes que activen les MNs endògenament després de la DA, podrem induir-los en el model de RA i això sostenir la supervivència de les MNs i promoure la seva regeneració. Estudis recents han demostrat que la biologia de sistemes pot ser útil per a descobrir noves teràpies farmacologies per tractar aquelles condicions patologies complexes. Paral·lelament, el reaprofitament de fàrmacs utilitzats actualment en la clínica humana per a altres patologies no predites inicialment genera avantatges, ja que la seva translació clínica es més ràpida. L'eina bioinformàtica TPMS combina el punt de vista de biologia de sistemes i el concepte de reaprofitament de fàrmacs. Aquesta tesis va se iniciada a partir de l'ús del TPMS per descobrir noves teràpies neuroprotectores que pertorbin el fenotip pro-mort de les MNs després de l'avulsió cap al més pro-regeneratiu present després de la AD. Inicialment, vam testar el poder neuroprotector d'aquestes combinacions en models de mort in vitro i in vivo. La combinació amb un efecte protector més gran va ser batejada com a NeuroHeal. Mitjançant tècniques immunohistoquímiques, vàrem validar els mecanismes moleculars predits in silico per al NH, que incloïen l'activitat de la Sirtuina 1 (SIRT1) i altres proteïnes neuroprotectores. D'altra banda, també vam demostrar que el NH administrat oralment incrementava la recuperació funcional després de la lesió al nervi ciàtic. Pel que fa al segon i tercer capítol, vàrem corroborar que l'activitat de SIRT1 exercia efectes neuroprotectors en altres models de mort de MNs després de lesió nerviosa durant diferents etapes del creixement. D'altra banda, l'activitat de la SIRT2, que es considerada com l'antítesi de la SIRT1, impedeix la mort de les MNs adultes ja que bloqueja una resposta microglial exacerbada. Finalment, vam discernir que el NH es capaç d'evitar la mort apoptòtica de les MNs durant etapes inicials del desenvolupament a través de la inducció de l'autofàgia. Ja que el NH és capaç de sostenir la supervivència de les MNs i incrementar la seva capacitat de regeneració durant etapes adultes, vam decidir testar-lo en un model més similar a la clínica humana de les lesions de l'arrel nerviosa. En aquest model, vam realitzar la lesió de les arrels nervioses i vam reintroduir-les quirúrgicament dues setmanes més tard a la medul·la espinal. El NH va mantindré la supervivència de les MNs durant sis mesos, va incrementar la seva regeneració, va reduir l'atrofia muscular i va afavorir la formació de plaques neuromuscular funcionals. Aquestes troballes suggereixen que el NH pot ser una teràpia farmacològica efectiva per incrementar la supervivència de les MN i accelerarà lar recuperació de la funcional motora després de lesions nervioses. |
|---|