Modulación de canales iónicos para el tratamiento del glioblastoma: modelos celulares, glioblastoma-on-chip y glioma en Drosophila
En aquesta tesi doctoral s'explora el paper dels canals de calci dependents de voltatge (VGCCs) i dels canals de potassi dependents de calci (KCa) en el glioblastoma (GBM), un tumor cerebral extremadament agressiu i resistent a les teràpies convencionals. El GBM es caracteritza per la presència...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2025 |
| País: | España |
| Institución: | CBUC, CESCA |
| Repositorio: | TDR. Tesis Doctorales en Red |
| OAI Identifier: | oai:www.tdx.cat:10803/693845 |
| Acceso en línea: | http://hdl.handle.net/10803/693845 |
| Access Level: | acceso embargado |
| Palabra clave: | Gliomas Canals iónics Models glioblastoma Canales iónicos Modelos glioblastoma Ion channels Glioblastoma models Bioquímica i Biologia Molecular 577 |
| Sumario: | En aquesta tesi doctoral s'explora el paper dels canals de calci dependents de voltatge (VGCCs) i dels canals de potassi dependents de calci (KCa) en el glioblastoma (GBM), un tumor cerebral extremadament agressiu i resistent a les teràpies convencionals. El GBM es caracteritza per la presència de cèl·lules mare canceroses i per la seva notable capacitat d'adaptació a microambients hostils, com la hipòxia, fet que contribueix a la seva resistència terapèutica i a la recurrència tumoral. En aquest context, el calci emergeix com a segon missatger crucial en processos clau del càncer, regulant la proliferació, migració, invasió cel.lulars i la resistència a l'apoptosi. A més, les ones de calci són un mitjà de comunicació que s’estableix entre les cèl·lules de glioma, que es connecten entre si i amb les neurones a través de microtubs tumorals i de sinapsis neuro-glioma, afavorint així la progressió tumoral i la resistència a les teràpies. Per estudiar la implicació d’aquests canals en el GBM, es van utilitzar diversos models, entre ells un model de neuroesferes (cèl.lules mare de GBM) exposades a condicions d'estrès (hipòxia i radioteràpia), la tecnologia microfluïdica per tal de generar GBM-on-chip i un model de glioma en Drosophila. Anàlisis bioinformàtics van revelar una sobreexpressió dels canals Cav3.x (Cav3.1 i Cav3.2) i KCa (KCa1.1 i KCa3.1) en mostres de GBM recurrent. A més, en neuroesferes exposades a hipòxia, es va observar un augment en l'expressió de Cav3.x, acompanyat d'un increment de l'autofàgia, suggerint que aquests canals tenen un paper en l'adaptació a la hipòxia i la regulació de l'autofàgia. El tractament amb NNC55-0396, un inhibidor dels canals Cav3.x, va ser eficaç en la reducció de l’estabilització de HIF-1α en condicions d'hipòxia. En el model GBM-on-chip, les cèl·lules tumorals en hipòxia van ser més sensibles a la mort cel·lular induïda per aquest tractament. Aquests resultats destaquen el potencial terapèutic de NNC per atacar cèl·lules tumorals resistents localitzades en àrees d'hipòxia. En el model de glioma en Drosophila, els canals Ca-α1T (ortòleg de Cav3.x en humans), Cacophony (Cav2.1 en humans) i Slowpoke (KCa1.1 en humans) van demostrar estar implicats en la proliferació de la glia tumoral i en l'extensió dels microtubs tumorals. En particular, Ca-α1T i Slowpoke regulen l'activació de la via PI3K i augmenten l’activitat de calci en les cèl·lules tumorals. El silenciament de Slowpoke va millorar significativament la supervivència i va reduir la neurodegeneració en mosques amb glioma. A més, estudis de transcriptòmica indiquen que tots dos canals tenen un paper fonamental en la reprogramació metabòlica del tumor, així com en el metabolisme de xenobiòtics, contribuint potencialment a la resistència a fàrmacs. Ca-α1T també està especialment involucrat en el metabolisme de la glucosa i l'efecte Warburg, mentre que Slowpoke participa en la formació de projeccions cel·lulars, com els microtubs, i en la comunicació cèl·lula a cèl·lula mediada per calci. El silenciament de Ca-α1T i Slowpoke també va reduir l'expressió de receptors glutamatèrgics, la qual cosa suggereix el seu paper en les sinapsis neuro-glioma, essencials per a la progressió tumoral. Es proposa que Ca-α1T i Slowpoke podrien actuar com un tàndem funcional essent essencials per a la progressió del GBM. En conjunt, aquesta tesi presenta els canals Cav3.x (Ca-α1T) i KCa (Slowpoke) com a possibles dianes terapèutiques per al tractament del GBM, degut al seu paper en la regulació del metabolisme tumoral, la comunicació intercel·lular i la resistència a les condicions d'estrès del microambient tumoral, fet que els converteix en candidats prometedors per el desenvolupament de noves estratègies antitumorals. |
|---|