Stimulation of Glioma-Associated Microglia/Macrophages effector phagocytic synapse towards tumor clearance in glioma

Glioblastoma (GBM) es el tumor más agresivo dentro de la clasificación de gliomas y actualmente no tiene cura. Dado que hasta el 30% de las células en GBM son microglia y macrófagos (GAMMs desde ahora, por sus siglas en ingles), decidimos estudiarlos para ayudar en el diseño de posibles futuras inmu...

Descripción completa

Detalles Bibliográficos
Autor: Saavedra López, Elena
Tipo de recurso: tesis doctoral
Estado:Versión publicada
Fecha de publicación:2019
País:España
Institución:CBUC, CESCA
Repositorio:TDR. Tesis Doctorales en Red
OAI Identifier:oai:www.tdx.cat:10803/667801
Acceso en línea:http://hdl.handle.net/10803/667801
Access Level:acceso abierto
Palabra clave:Microglia
Fagocitosis
Phagocytosis
Glioma
Ciències Experimentals
616
Descripción
Sumario:Glioblastoma (GBM) es el tumor más agresivo dentro de la clasificación de gliomas y actualmente no tiene cura. Dado que hasta el 30% de las células en GBM son microglia y macrófagos (GAMMs desde ahora, por sus siglas en ingles), decidimos estudiarlos para ayudar en el diseño de posibles futuras inmunoterapias. El primer gran descubrimiento de esta tesis es la presencia de GAMM en las pseudo-empalizadas (PPs, por sus siglas en inglés) in GBM humano. Estas estructuras se cree que pueden contribuir a la capacidad de invasión del tumor, por lo que el papel de los GAMM en este microambiente puede ser crucial. En concreto, describimos que los GAMMs viajan a través de las PPs hacia su foco necrótico, de forma inversa a las células tumorales. Además, los GAMMs parece que ganan persistencia celular, es decir que viajan de forma directa, bajo las condiciones hipóxicas de las PPs y se desplazan de manera haptotáctica, siendo las fibras GFAP+ su sustrato para avanzar. Al llegar al área necrótica, cambian su fenotipo y fagocitan material del tumor, incluyendo fragmentos GFAP+ y núcleos celulares. En segundo lugar, en cultivos celulares hemos inducido la translocación de NF-κB p65 para aumentar la facogitosis de células de glioma (C6) por parte de microglia primaria de rata. Además, por medio de líneas celulares inmortalizadas (BV-2 y GL261) hemos descrito una serie de supuestos pasos que pueden ser importantes en el proceso de fagocitosis, así como la distribución de determinados receptores (CD11b y CD16/32) durante estas etapas. Asimismo, describimos la distribución de Iba-1 en los procesos de interacción fagocítica en modelos animales de glioma. Por último, hemos probado dos estrategias de inmunoterapia en un modelo murino de GBM (ratones C57/BL6 inyectados con células GL261 intracranealmente), descubriendo que estas inmunoterapias tienen efectos distintos: mientras la neutralización de CD47 pareció no ser efectiva, neutralizar SIRP1α parece ser beneficiosa. Así, los animales del grupo denominado CD47 no mostraban un aumento de su supervivencia comparados con los ratones control, incluso mostraban pérdida de peso, indicador de que la terapia pueda producir efectos secundarios sistémicos. Por otro lado, el bloqueo de SIRP permitió el incremento del peso corporal de los animales durante el experimento, y, de hecho, disminuyó el número de células en el centro del tumor incrementando la capacidad fagocítica de los GAMMs en las zonas periféricas de invasión, sin interferir en su capacidad de infiltrar en el tumor. En conclusión, esta tesis contribuye a una mejor comprensión de la función de los GAMMs en GBM y su capacidad fagocítica intrínseca, posiblemente ayudando al desarrollo de nuevas herramientas terapéuticas para luchar contra este tumor.

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