Cellular high-density lipoprotein-mediated cholesterol trafficking
El transport del colesterol és essencial per al manteniment de la homeòstasi cel·lular. La seva alteració s'associa amb la malaltia cardiovascular (CVD) i la malaltia d'Alzheimer (AD). Aquesta tesi comprèn tres estudis complementaris que investiguen la regulació del transport de colesterol...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Fecha de publicación: | 2025 |
| País: | España |
| Institución: | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Repositorio: | Dipòsit Digital de Documents de la UAB |
| Idioma: | inglés |
| OAI Identifier: | oai:ddd.uab.cat:323362 |
| Acceso en línea: | https://ddd.uab.cat/record/323362 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Colesterol Cholesterol Malaltia cardiovascular Cardiovascular disease Enfermedad cardiovascular Malaltia d'Alzheimer Alzheimer's disease Enfermedad de Alzheimer Ciències de la Salut |
| Sumario: | El transport del colesterol és essencial per al manteniment de la homeòstasi cel·lular. La seva alteració s'associa amb la malaltia cardiovascular (CVD) i la malaltia d'Alzheimer (AD). Aquesta tesi comprèn tres estudis complementaris que investiguen la regulació del transport de colesterol en l'arteriosclerosi i la neurodegeneració. Tot i que els tres estudis comparteixen metodologies per avaluar l'eflux de colesterol i el transport revers de colesterol (RCT), cadascun les aplica en models cel·lulars i animals específics per abordar diferents qüestions mecanístiques. El primer estudi va examinar l'impacte de la inhibició de la proproteïna convertasa subtilisina/kexina tipus 9 (PCSK9) en la hipercolesterolèmia familiar (FH). Utilitzant mostres aparellades de pacients amb FH abans i després del tractament amb evolocumab, es va observar que la inhibició de PCSK9 no afecta l'eflux de colesterol dels macròfags. No obstant, indueix una redistribució del colesterol derivat dels macròfags, disminuint el colesterol associat a lipoproteïnes de baixa densitat (LDL) i augmentant en lipoproteïnes d'alta densitat (HDL). En un model murí humanitzat de FH (ratolins heterozigots deficients del receptor LDL que expressen APOB100 humana) tractat amb anticossos contra PCSK9, es va observar un efecte similar que va donar lloc a un augment del RCT dels macròfags a causa d'un aclariment hepàtic accelerat de les LDL. Aquests resultats recolzen un efecte positiu de la inhibició de PCSK9 sobre el RCT dels macròfags, com a acció ateroprotectora addicional que transcendeix la seva capacitat de reduir el colesterol LDL en la FH. El segon estudi va investigar el metabolisme del colesterol en les cèl·lules musculars llises vasculars (VSMCs), ja que es consideren una de les principals fonts de cèl·lules escumoses que promouen l'arteriosclerosi. Es va observar que, després de la càrrega de colesterol, les VSMCs experimenten un canvi fenotípic que disminueix la seva capacitat d'eflux de colesterol i redueix el RCT. L'activació dels receptors X hepàtics (LXRs) va restaurar la capacitat d'eflux de les VSMCs carregades de colesterol i va augmentar el RCT. Així mateix, la inhibició de l'enzim acil-CoA:colesterol aciltransferasa (ACAT) també va millorar aquesta capacitat, ja que prevé l'esterificació del colesterol i, per tant, incrementa la disponibilitat de colesterol lliure. La combinació de l'activació de LXRs i la inhibició d'ACAT va tenir un efecte sinèrgic que va maximitzar l'eliminació de colesterol de les VSMCs. Aquests resultats indiquen que la càrrega de colesterol indueix un fenotip de cèl·lula escumosa en VSMCs caracteritzat per un RCT defectuós, que pot ser restaurat mitjançant estratègies farmacològiques específiques. El tercer estudi es va centrar en el transport de colesterol mediat pel líquid cefaloraquidi (CSF) en la AD. Les lipoproteïnes del CSF, similars a HDL i formades principalment per APOE, faciliten el transport de colesterol des d'astròcits a neurones. Es van utilitzar mostres de CSF de pacients amb AD i controls per estudiar l'eflux de colesterol des d'astròcits, que va ser similar en ambdós grups. No obstant, les lipoproteïnes del CSF de pacients amb AD van mostrar una capacitat reduïda per transportar colesterol a les neurones. Aquest defecte no es va veure influenciat per Aβ o tau. En canvi, es va demostrar que les isoformes d'APOE juguen un paper clau: partícules reconstituïdes d'HDL que contenien APOE4 van mostrar una capacitat significativament menor d'entregar colesterol a les neurones en comparació amb les que contenien APOE3. Això destaca un mecanisme dependent d'isoforma mitjançant el qual l'APOE4 contribueix al transport alterat de colesterol en la AD. En conjunt, aquests estudis aprofundeixen en la comprensió dels mecanismes de transport de colesterol en la CVD i la AD, i subratllen la importància de reguladors moleculars com PCSK9, LXRs, ACAT i les isoformes d'APOE en la dinàmica del colesterol i la progressió d'aquestes malalties. |
|---|