| Sumario: | El psicoestimulante sintético "éxtasis" (±3,4-metilendioximetanfetamina, MDMA) es la tercera droga de abuso más consumida en el mundo. La MDMA actúa como agonista indirecto de la serotonina y dopamina al invertir la acción de los transportadores de serotonina (5-HTT) y dopamina, e inhibe el citocromo P450 2D6 (CYP2D6) de forma casi-irreversible. Se ha sugerido que las mujeres son más sensibles que los hombres a los efectos subjetivos de la MDMA, principalmente los negativos. Sin embargo, no hay estudios clínicos experimentales que hayan evaluado satisfactoriamente los posibles factores contribuyentes a dicha observación, entre los cuales se hallan las hormonas sexuales. Tampoco se ha evaluado la influencia de algunos polimorfismos genéticos de las enzimas que intervienen en su farmacocinética (CYP2D6; catecol-O-metiltransferasa, COMT),o en sus efectos farmacológicos (5-HTT; COMT). El objetivo de la presente memoria es examinar el impacto del género, la genética y la interacción género-genética en la farmacología clínica de la MDMA. Un total de 27 consumidores recreacionales de éxtasis sanos fueron incluidos (12 mujeres). Todos fueron fenotipados como metabolizadores rápidos del CYP2D6 mediante el dextrometorfano como prueba de actividad metabólica. Se genotipó a los sujetos y se les separó en 2 grupos respecto al CYP2D6 (como portador de 1 o 2 alelos funcionantes), COMT Val158Met (portador de alelos val/val o met/*) y la región polimorfica ligada al 5-HTT (5-HTTLPR) (portador de alelos l/* o s/s). Se administró una dosis oral de MDMA ajustada al peso (1.4 mg/kg, rango 75-100 mg) similar a las dosis recreacionales. En las mujeres, se controló la posible influencia de las hormonas sexuales (anticonceptivos orales y la fase del ciclo menstrual). El estudio clínico de Fase I evaluó tres factores importantes en diferentes puntos temporales durante 25 horas. En primer lugar, los parámetros farmacocinéticos de la MDMA y sus metabolitos HMMA, MDA, HMA. En segundo lugar, los efectos fisiológicos de la MDMA (presión arterial sistólica y diastólica, frecuencia cardiaca, temperatura oral, diámetro pupilar, tensión de la musculatura extraocular). Y por último, los efectos subjetivos positivos y negativos de la MDMA mediante Escalas Analógicas Visuales y dos cuestionarios, el ARCI (Addiction Research Inventory Center) y el VESSPA (Valoración de los Efectos Subjetivos en Sustancias con Potencial de Abuso). Adicionalmente se evaluaron las concentraciones de dos sustratos (dextrometorfano y cafeína) para evaluar las posibles interacciones metabólicas de la MDMA en los citocromos CYP2D6, CY3A4 y CYP1A2. Los principales hallazgos farmacocinéticos muestran que los sujetos alcanzaron concentraciones plasmáticas de MDMA y MDA similares independientemente del género y el genotipo CYP2D6 o COMT Val158Met. Sin embargo, los portadores del genotipo CYP2D6 con mayor actividad (2 alelos funcionantes) presentaron mayores concentraciones plasmáticas de HMMA. Los hombres presentaron una mayor depuración hepática de MDMA que las mujeres. En relación a los efectos inducidos por la MDMA, las mujeres experimentaron efectos adversos más intensos que los hombres a nivel cardiovascular, en la temperatura corporal, mareo, sedación y síntomas depresivos o de tristeza, pero no se observaron diferencias de género en los efectos subjetivos positivos. De forma general, los sujetos con actividad elevada de la COMT Val158Met (val/val) o 5-HTTLPR (l/*) presentaron más efectos cardiovasculares y aquellos con una funcionalidad disminuida (met/* o s/s, respectivamente) mostraron mayores efectos subjetivos negativos (mareo, ansiedad y sedación), y no se observaron diferencias en los efectos subjetivos positivos en cada genotipo. Pero evaluando el genotipo de forma conjunta con el género, las mujeres experimentaron más efecto en la frecuencia cardiaca en los subgrupos de cada genotipo (COMT Val158Met o 5-HTTLPR). En el subgrupo COMT-met/*, las mujeres presentaron más mareo, sedación y ansiedad. En el subgrupo 5-HTLPR-l/* las mujeres mostraron más presión arterial sistólica, somnolencia y sedación, mientras que los hombres presentaron mayor aumento del diámetro pupilar. En el subgrupo 5-HTTLPR-s/s, las mujeres experimentaron mayor aumento de la temperatura oral y del mareo. La MDMA produjo una inhibición muy relevante del citocromo CYP2D6, menos importante del CYP3A4 e indujo levemente la actividad del CYP1A2. En todos los casos la inhibición-inducción fur mayor en mujeres que en hombres. En conclusión, existen diferencias de género marcadas en la farmacología de la MDMA. Las mujeres experimentan con mayor intensidad que los hombres algunos efectos fisiológicos y subjetivos negativos. Esta observación no parece estar relacionada con la farmacocinética de la MDMA. En cambio, los polimorfismos del 5-HTTLPR y/o COMT Val158Met juegan un papel importante en modular el riesgo de los efectos adversos de la MDMA, principalmente los cardiovasculares.
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