Intrinsic and extrinsic modulation of neonatal hypoxia-ischemia and Alzheimer's disease, two neurocognitive disorders in the extremes of life
L'encefalopatia d'hipòxia-isquèmia (HI) neonatal i la malaltia d'Alzheimer (MA) són trastorns neurològics prevalents en les etapes extremes de la vida. Es caracteritzen per presentar una clínica complexa i heterogènia a més de limitades estratègies terapèutiques, que posen de manifest...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2023 |
| País: | España |
| Institución: | CBUC, CESCA |
| Repositorio: | TDR. Tesis Doctorales en Red |
| OAI Identifier: | oai:www.tdx.cat:10803/691059 |
| Acceso en línea: | http://hdl.handle.net/10803/691059 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Neurociències Neuroscience Neurociencia Malaltia d'Alzheimer Alzheimer's disease Enfermedad de Alzheimer Hipòxia-Isquèmia neonatal Neonatal Hypoxia-Ischemia Hipoxia-Isquemia neonatal Ciències de la Salut 57 616.8 |
| Sumario: | L'encefalopatia d'hipòxia-isquèmia (HI) neonatal i la malaltia d'Alzheimer (MA) són trastorns neurològics prevalents en les etapes extremes de la vida. Es caracteritzen per presentar una clínica complexa i heterogènia a més de limitades estratègies terapèutiques, que posen de manifest la rellevància d'intervencions basades en la medicina personalitzada. Traslacionalment, la caracterització de models animals ajuda a entendre els seus mecanismes. La curta esperança de vida dels animals permet un monitoratge a llarg terme per estudiar els factors implicats en la seva modulació. Aquest treball pretén respondre la hipòtesi que la interacció de factors intrínsecs (genotip, sexe, edat/envelliment) i extrínsecs (intervencions d'estimulació o privació) poden tenir un efecte modulador a curt i llarg termini en aquests trastorns neurològics. Es van estudiar en dissenys transversals i longitudinals, dos models de ratolí, un d'HI neonatal i un d'envelliment patològic (3xTg-AD per la MA vs. l'homòleg no transgènic C57BL/6). L'objectiu general era caracteritzar els seus trets cognitius, emocionals i físics; així com els correlats neurològics i sistèmics de les patologies, en diferents etapes de la vida, i des d'una perspectiva de sexe. Finalment, avaluar l'impacte d'intervencions de protecció/risc. Els resultats obtinguts han aportat les següents conclusions: A l'ontogènia, 1) La lesió cerebral es va correlacionar amb variables de comportament i funcionals, identificant l'hipocamp com l'àrea més afectada. 2) L'HI va produir dany cerebral similar en ambdós sexes, però va afectar el desenvolupament motor, les funcions sensoriomotores, la hiperactivitat, l'ansietat i els dèficits cognitius d'una manera selectiva per sexe i edat. 3) Finalment, la protecció neurològica produïda per l'estimulació neonatal va correlacionar amb disminució del dany neuronal i millors resultats de comportament i funcionals, especialment en mascles. A edats avançades, 1) Es va demostrar que els supervivents 3xTg-AD són un bon model per estudiar el biaix de selecció de mortalitat i l'heterogeneïtat presentada al final de la vida. Es va observar una convergència dels símptomes neuropsiquiàtrics (NPS) i de l'estat físic, però sent el deteriorament cognitiu el tret distintiu més destacat entre els supervivents. L'índex de fragilitat és una bona eina per mesurar l'estat de salut en models animals, presentant els mascles 3xTg-AD majors puntuacions. 2) Els supervivents mascles 3xTg-AD van presentar nivells augmentats d'amiloide dependent de la càrrega genètica, però nivells convergents de sinaptofisina i colina-acetiltransferasa. El deteriorament cognitiu i la hiperactivació de l'eix HPA es van observar en ambdós grups heterozigots i homozigots. En canvi, el nivell de càrrega genètica es va relacionar amb diferents perfils d'ansietat. 3) Les diferències de sexe/gènere en els perfils físics, cognitius, d'ansietat i a nivell neuropatològic van emfatitzar la rellevància del seu anàlisi l'hora d'estudiar la MA. 4) Es va descriure A[Beta] intraneuronal i hiperfosforilació de tau des de les primeres etapes de la malaltia, especialment a l'amígdala i a l'hipocamp ventral. Aquestes dades confirmen que aquest model és útil per estudiar els mecanismes neuropatològics implicats en NPS relacionats amb MA. 5) A nivell neuro-immuno-endocrí; es van descriure alteracions histopatològiques a la melsa, al ronyó i al fetge en supervivents de 19 mesos, tot i no presentar diferències en els paràmetres oxidatius. 6) L'asimetria entre els hemisferis cerebrals de l'atròfia de l'hipocamp i del flux sanguini cerebral regional es va demostrar per primera vegada en aquest model. L'asimetria de les regions cerebrals en l'envelliment fisiològic i en la MA es va correlacionar amb NPS i dèficits cognitius. 7) L'aïllament social va agreujar l'asimetria de l'atròfia cerebral de l'hipocamp, els patrons hiperactius en la funció motora i el comportament en ratolins 3xTg-AD. A més, va reestructurar els patrons d'ansietat, les estratègies per fer front a l'estrès i l'etograma habitual d'excavació, agreujant el deteriorament de l'estat físic i neuropatològic. |
|---|