The Impact of the human endogenous metabolome on drug pharmacology and safety

A great deal of efforts has been made to improve and expand pharmacological testing and optimisation of drug candidates during the discovery process. However, we are yet to understand fully why drugs require certain levels of affinity for their mechanism of action targets to exert their therapeutic...

Full description

Bibliographic Details
Author: Bofill Pumarola, Andreu
Format: doctoral thesis
Status:Published version
Publication Date:2021
Country:España
Institution:CBUC, CESCA
Repository:TDR. Tesis Doctorales en Red
OAI Identifier:oai:www.tdx.cat:10803/671531
Online Access:http://hdl.handle.net/10803/671531
Access Level:Open access
Keyword:Endogenous metabolome
Drug efficacy
Polypharmacology
Drug safety
Personalized medicine
Metaboloma endogen
Eficàcia dels fàrmacs
Polifarmacologia
Seguretat dels fàrmacs
Medicina personalitzada
615
id ES_2fe8a2f888daa1164d7bf50c007be850
oai_identifier_str oai:www.tdx.cat:10803/671531
network_acronym_str ES
network_name_str España
repository_id_str
dc.title.none.fl_str_mv The Impact of the human endogenous metabolome on drug pharmacology and safety
title The Impact of the human endogenous metabolome on drug pharmacology and safety
spellingShingle The Impact of the human endogenous metabolome on drug pharmacology and safety
Bofill Pumarola, Andreu
Endogenous metabolome
Drug efficacy
Polypharmacology
Drug safety
Personalized medicine
Metaboloma endogen
Eficàcia dels fàrmacs
Polifarmacologia
Seguretat dels fàrmacs
Medicina personalitzada
615
title_short The Impact of the human endogenous metabolome on drug pharmacology and safety
title_full The Impact of the human endogenous metabolome on drug pharmacology and safety
title_fullStr The Impact of the human endogenous metabolome on drug pharmacology and safety
title_full_unstemmed The Impact of the human endogenous metabolome on drug pharmacology and safety
title_sort The Impact of the human endogenous metabolome on drug pharmacology and safety
dc.creator.none.fl_str_mv Bofill Pumarola, Andreu
author Bofill Pumarola, Andreu
author_facet Bofill Pumarola, Andreu
author_role author
dc.contributor.none.fl_str_mv Mestres i López, Jordi
Jalencas i Giménez, Xavier
Universitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut
dc.subject.none.fl_str_mv Endogenous metabolome
Drug efficacy
Polypharmacology
Drug safety
Personalized medicine
Metaboloma endogen
Eficàcia dels fàrmacs
Polifarmacologia
Seguretat dels fàrmacs
Medicina personalitzada
615
topic Endogenous metabolome
Drug efficacy
Polypharmacology
Drug safety
Personalized medicine
Metaboloma endogen
Eficàcia dels fàrmacs
Polifarmacologia
Seguretat dels fàrmacs
Medicina personalitzada
615
description A great deal of efforts has been made to improve and expand pharmacological testing and optimisation of drug candidates during the discovery process. However, we are yet to understand fully why drugs require certain levels of affinity for their mechanism of action targets to exert their therapeutic effect. In parallel, the mechanistic understanding of the endogenous metabolome has been demonstrated to have incredible implications in drug discovery, being potentially one of the pillars of precision medicine. Endogenous metabolites are small molecules evolutionally optimised to interact in an appropriate way with its native protein with a specific level of affinity. This Thesis provides evidences that the level of affinity required by a drug to interact with its primary target and produce a therapeutic effect is related to the affinity of the native endogenous metabolite for that target. In addition, this Thesis also highlights the implications that the human endogenous metabolome could have to assess a more realistic drug polypharmacology landscape and the risk of safety events linked to it. Finally, an analysis of natural compound pharmacology on the perspective of the endogenous metabolome is also performed. All results indicate that understanding the role of the human metabolome and its implications on drug bioactivity could offer a new useful perspective in drug efficacy and safety
publishDate 2021
dc.date.none.fl_str_mv 2021
2021
2021
dc.type.none.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
info:eu-repo/semantics/publishedVersion
format doctoralThesis
status_str publishedVersion
dc.identifier.none.fl_str_mv http://hdl.handle.net/10803/671531
url http://hdl.handle.net/10803/671531
dc.language.none.fl_str_mv Inglés
language_invalid_str_mv Inglés
dc.rights.none.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/openAccess
eu_rights_str_mv openAccess
dc.format.none.fl_str_mv 242 p.
application/pdf
application/pdf
dc.source.none.fl_str_mv TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)
reponame:TDR. Tesis Doctorales en Red
instname:CBUC, CESCA
instname_str CBUC, CESCA
reponame_str TDR. Tesis Doctorales en Red
collection TDR. Tesis Doctorales en Red
repository.name.fl_str_mv
repository.mail.fl_str_mv
_version_ 1869405509490049024
spelling The Impact of the human endogenous metabolome on drug pharmacology and safetyBofill Pumarola, AndreuEndogenous metabolomeDrug efficacyPolypharmacologyDrug safetyPersonalized medicineMetaboloma endogenEficàcia dels fàrmacsPolifarmacologiaSeguretat dels fàrmacsMedicina personalitzada615A great deal of efforts has been made to improve and expand pharmacological testing and optimisation of drug candidates during the discovery process. However, we are yet to understand fully why drugs require certain levels of affinity for their mechanism of action targets to exert their therapeutic effect. In parallel, the mechanistic understanding of the endogenous metabolome has been demonstrated to have incredible implications in drug discovery, being potentially one of the pillars of precision medicine. Endogenous metabolites are small molecules evolutionally optimised to interact in an appropriate way with its native protein with a specific level of affinity. This Thesis provides evidences that the level of affinity required by a drug to interact with its primary target and produce a therapeutic effect is related to the affinity of the native endogenous metabolite for that target. In addition, this Thesis also highlights the implications that the human endogenous metabolome could have to assess a more realistic drug polypharmacology landscape and the risk of safety events linked to it. Finally, an analysis of natural compound pharmacology on the perspective of the endogenous metabolome is also performed. All results indicate that understanding the role of the human metabolome and its implications on drug bioactivity could offer a new useful perspective in drug efficacy and safetyS’han realitzat grans esforços per millorar i ampliar l’avaluació farmacològica i l’optimització de les molècules candidates durant el procés de descobriment de fàrmacs. Tot i això, encara no es coneix amb exactitud per què els fàrmacs necessiten certs nivells d’afinitat amb les seves dianes d’acció per tal de produir l’efecte terapèutic buscat. Paral·lelament, s’ha demostrat que la comprensió del metaboloma endogen té grans implicacions en el descobriment de nous fàrmacs i és potencialment un pilar de la medicina de precisió. Els metabòlits endògens són molècules petites optimitzades evolutivament per interaccionar de forma apropiada amb la seva proteïna nativa amb un nivell d’afinitat específic. Aquesta Tesi aporta evidències que l’afinitat necessària per tal que un fàrmac interaccioni amb la seva diana primària i produeixi un efecte terapèutic concret està relacionada amb l’afinitat del metabòlit endogen natiu amb aquesta mateixa diana. A més, aquesta Tesi també posa de manifest les implicacions que pot tenir el metaboloma endogen humà per tal d’avaluar, de forma més realista, la polifarmacologia dels fàrmacs i els seus efectes secundaris associats. Finalment, també s’ha realitzat una anàlisi de la farmacologia dels compostos naturals incorporant la informació del metaboloma endogen. Tots aquests resultats indiquen que entendre el rol del metaboloma humà i les seves implicacions en la bioactivitat dels fàrmacs pot oferir una perspectiva nova i útil per a millorar l'eficàcia i la seguretat dels fàrmacs.Programa de doctorat en BiomedicinaMestres i López, JordiJalencas i Giménez, XavierUniversitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut202120212021info:eu-repo/semantics/doctoralThesisinfo:eu-repo/semantics/publishedVersion242 p.application/pdfapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10803/671531TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)reponame:TDR. Tesis Doctorales en Redinstname:CBUC, CESCAInglésADVERTIMENT. Tots els drets reservats. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.info:eu-repo/semantics/openAccessoai:www.tdx.cat:10803/6715312026-06-14T12:46:07Z
score 15,301603

Similar Items