Evaluación de la actividad neuroprotectora de quinonas y piridazinas

La alteración del procesamiento de la proteína precursora del beta amiloide, APP, constituye uno de los eventos clave de la enfermedad de Alzheimer, EA. La agregación del péptido beta amiloide, betaA, es el evento de activación de diferentes vías de neurodegeneración como el estrés oxidativo, la neu...

Descripción completa

Detalles Bibliográficos
Autor: Ortega Mardones, Andrea
Tipo de recurso: tesis doctoral
Fecha de publicación:2015
País:España
Institución:Universidad Complutense de Madrid (UCM)
Repositorio:Docta Complutense
Idioma:español
OAI Identifier:oai:docta.ucm.es:20.500.14352/26438
Acceso en línea:https://hdl.handle.net/20.500.14352/26438
Access Level:acceso abierto
Palabra clave:615.01/.03(043.2)
Quinona
Quinone
Farmacología (Farmacia)
3209 Farmacología
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Martín-Aragón, Sagrario
Csákÿ, Aurelio G.
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description La alteración del procesamiento de la proteína precursora del beta amiloide, APP, constituye uno de los eventos clave de la enfermedad de Alzheimer, EA. La agregación del péptido beta amiloide, betaA, es el evento de activación de diferentes vías de neurodegeneración como el estrés oxidativo, la neuroinflamación y la apoptosis, conduciendo a la muerte neuronal. Este trabajo tiene como objetivo la búsqueda de nuevas moléculas que presenten simultáneamente actividades en diversos procesos que intervienen en el desarrollo de la EA. Se ha abordado el estudio de 1,4 naftoquinonas y piridazinas con potencial capacidad de inhibir las actividades AChE, beta secretasa y gamma secretasa, de interferir en la fibrilogénesis del péptido betaA, y de inhibir la generación intracelular de radicales libres, ROS, y la liberación de óxido nítrico, NO. Se sintetizaron 1,4 naftoquinonas por métodos convencionales desarrollados y descritos por nuestro grupo de investigación previamente. En la síntesis de piridazinas se obtuvieron 3 ariloxoglutaratos 1, como productos intermedios. A partir de ellos, la reacción con hidrazinas condujo a dihidropiridazinas 2 que tras su aromatización resultaron en piridazinonas 3. El tratamiento de estas últimas con oxicloruro de fósforo dio lugar a cloropiridazinas 4, que se transformaron en piridazinas 5 utilizando ácidos bóricos mediante la reacción de Suzuki. Los compuestos 2, 3, 5, 9, 11, 12, 14 y 19 inhibieron beta secretasa con una CI50 menor de 10 microM. Todos presentan grupos OH no protegidos excepto el compuesto 11. Los compuestos 4, 8 y 24 poseen menores CI50 en la inhibición de la agregación de betaA. La presencia de grupos con carácter electroaceptor en el benceno de la 1,4 naftoquinona favorece dicha actividad. Los compuestos 1, 3, 4, 19 y 24 inhiben el proceso de fibrilogénesis del betaA. En la inhibición de la liberación de NO, los compuestos 2, 3, 5, 6, 9, 10, 15 y 16 presentan actividad, mayor del 40 por ciento de inhibición, siendo el 15 el más activo. La presencia de OH no protegidos favoreció la actividad. Como posibles candidatos para el desarrollo de fármacos con potencial terapéutico en la EA, se proponen los derivados de 1,4 naftoquinona 3, 9, 19 y 24. Los compuestos 3 y 19 resultaron activos en la inhibición de beta secretasa, en la agregación y desagregación de betaA, y en la inhibición de la liberación de NO. El compuesto 9 inhibió AChE, beta secretasa, y la liberación de NO. El compuesto 24 resultó activo en la inhibición de AChE, y en la fibrilogénesis de betaA. En la inhibición de la agregación y en la capacidad desagregante de las fibrillas betaA preformadas, las piridazinonas presentaron la mayor actividad. En la inhibición de la actividad beta secretasa y gamma secretasa, sólo los 3 ariloxoglutaratos y las piridazinas mostraron una actividad relevante. Sobre la actividad inhibitoria de ROS, las piridazinas que presentaron actividad fueron los compuestos 4a y 4c, 6 cloropiridazinas, y los compuestos 5a y 5c, 5,6 diarilpiridazinas. La presencia de grupos arilo no sustituidos, 4a, 5a, fenilo, la ausencia de dicho grupo, 4c, o la funcionalización del anillo arílico en 6 con grupos fuertemente electroaceptores, favoreció dicha actividad. La mayor actividad inhibitoria en la liberación de NO se detectó para los 3 ariloxoglutaratos, siendo el más activo el compuesto 1d. Los compuestos de las series 4 y 5 mostraron una elevada capacidad de inhibición. Los mejores resultados se obtuvieron para los compuestos 4a y 5a. Como posibles candidatos para el desarrollo de fármacos con potencial terapéutico en la EA, se propone que los 4 aril 2 oxopentanodioatos, 1d y 1e, todos los derivados con esqueleto de piridazinona, especialmente el 3a y, todos los derivados de piridazina, especialmente el 4c, podrían ser explorados en otras dianas farmacológicas relacionadas con la EA.
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