NOTCH3 Variant Position Affects the Phenotype at the Pluripotent Stem Cell Level in CADASIL

Disease modeling; Proteomic analysis; Stem cells

Detalles Bibliográficos
Autores: bugallo, ana, Muiño, Elena, Hervella, Pablo, Arias-Rivas, Susana, Rodríguez-Yáñez, Manuel, Maisterra Santos, Olga, Pizarro Gonzálvez, Jesús, Bravo Lopez, Susana Belén
Tipo de recurso: artículo
Estado:Versión publicada
Fecha de publicación:2025
País:España
Institución:Departament de Salut de la Generalitat de Catalunya (DS)
Repositorio:Scientia. Dipòsit d'Informació Digital del Departament de Salut
OAI Identifier:oai:scientiasalut.gencat.cat:11351/12894
Acceso en línea:http://hdl.handle.net/11351/12894
Access Level:acceso abierto
Palabra clave:Malalties cerebrovasculars - Aspectes genètics
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[Bugallo Casal A] Translational Stroke Laboratory Group (TREAT), Clinical Neurosciences Research Laboratory (LINC), Health Research Institute of Santiago de Compostela (IDIS), Santiago de Compostela, Spain. University of Santiago de Compostela (USC), Santiago de Compostela, Spain. [Muiño E] Stroke Pharmacogenomics and Genetics, Sant Pau Institute of Research (IR Sant Pau), Barcelona, Spain. Epilepsy Unit, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona, Spain. [Bravo SB] Proteomic Unit, Health Research Institute of Santiago de Compostela (IDIS), Santiago de Compostela, Spain. [Hervella P] Neuroimaging and Biotechnology Laboratory Group (NOBEL), Clinical Neurosciences Research Laboratory (LINC), Health Research Institute of Santiago de Compostela (IDIS), Santiago de Compostela, Spain. [Arias Rivas S, Rodríguez Yáñez M] Stroke Unit, Department of Neurology, Hospital Clínico Universitario, Santiago de Compostela, Spain. [Maisterra Santos O, Pizarro Gonzálvez J] Unitat de Trastorns de Memòria, Vall d’Hebron Hospital Universitari, Barcelona, Spain. Unitat de Demències, Vall d’Hebron Hospital Universitari, Barcelona, Spain. Vall d’Hebron Institut de Recerca (VHIR), Barcelona, Spain
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It is caused by a cysteine-altering variant in one of the 34 epidermal growth factor-like repeat (EGFr) domains of Notch3. NOTCH3 pathogenic variants in EGFr 1–6 are associated with high disease severity, whereas those in EGFr 7–34 are associated with late stroke onset and increased survival. However, whether and how the position of the NOTCH3 variant directly affects the disease severity remains unclear. In this study, we aimed to generate human-induced pluripotent stem cells (hiPSCs) from patients with CADASIL with EGFr 1–6 and 7–34 pathogenic variants to evaluate whether the NOTCH3 position affects the cell phenotype and protein profile of the generated hiPSCs lines. Six hiPSCs lines were generated: two from patients with CADASIL with EGFr 1–6 pathogenic variants, two from patients with EGFr 7–34 variants, and two from controls. Notch3 aggregation and protein profiles were tested in the established six hiPSCs lines. Cell analysis revealed that the NOTCH3 variants did not limit the cell reprogramming efficiency. However, EGFr 1–6 variant position was associated with increased accumulation of Notch3 protein in pluripotent stem cells and proteomic changes related with cytoplasmic reorganization mechanisms. In conclusion, our analysis of hiPSCs derived from patients with CADASIL support the clinical association between the NOTCH3 variant position and severity of CADASIL.This study has been funded by Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) through the project PI17/00540, PI20/01014, PI23/000890, RICORS-ICITUS RD21/0006/0003, RD21/0006/0004, RD24/0009/0022, RD24/0009/0017 and AC23-2/00029. AC23-2/00029 (named as CADANHIS) project has been supported by the EJP RD—European Joint Programme on Rare Diseases—Joint Transnational Call 2023 for Rare Diseases Research Project (JTC 2023). The EJP RD initiative has received funding from the European Union’s Horizon 2020 research and innovation programme under grant agreement N°825575. Finally, this work was supported by grants from the Instituto de Salud Carlos III, PReDICT Project (PMPER24/00021) together with Next-Generation EU funds that finance the actions of the Recovery and Resilience Mechanism.SpringerInstitut Català de la Salut[Bugallo Casal A] Translational Stroke Laboratory Group (TREAT), Clinical Neurosciences Research Laboratory (LINC), Health Research Institute of Santiago de Compostela (IDIS), Santiago de Compostela, Spain. University of Santiago de Compostela (USC), Santiago de Compostela, Spain. [Muiño E] Stroke Pharmacogenomics and Genetics, Sant Pau Institute of Research (IR Sant Pau), Barcelona, Spain. Epilepsy Unit, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona, Spain. [Bravo SB] Proteomic Unit, Health Research Institute of Santiago de Compostela (IDIS), Santiago de Compostela, Spain. [Hervella P] Neuroimaging and Biotechnology Laboratory Group (NOBEL), Clinical Neurosciences Research Laboratory (LINC), Health Research Institute of Santiago de Compostela (IDIS), Santiago de Compostela, Spain. [Arias Rivas S, Rodríguez Yáñez M] Stroke Unit, Department of Neurology, Hospital Clínico Universitario, Santiago de Compostela, Spain. [Maisterra Santos O, Pizarro Gonzálvez J] Unitat de Trastorns de Memòria, Vall d’Hebron Hospital Universitari, Barcelona, Spain. Unitat de Demències, Vall d’Hebron Hospital Universitari, Barcelona, Spain. Vall d’Hebron Institut de Recerca (VHIR), Barcelona, SpainVall d'Hebron Barcelona Hospital Campus202520252025info:eu-repo/semantics/articleinfo:eu-repo/semantics/publishedVersionapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/11351/12894Scientiareponame:Scientia. Dipòsit d'Informació Digital del Departament de Salutinstname:Departament de Salut de la Generalitat de Catalunya (DS)InglésNeuroMolecular Medicine;27https://doi.org/10.1007/s12017-025-08840-6info:eu-repo/grantAgreement/EC/H2020/825575Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 Internationalhttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/info:eu-repo/semantics/openAccessoai:scientiasalut.gencat.cat:11351/128942026-06-12T09:38:37Z
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