Metabolismo y funcionalidad de HDL en un modelo murino (db/db) de diabesidad y efectos de la sobreexpresión de apolipoproteína A-I humana
Numerosos estudios experimentales revelan una relación causal entre HDL y el riesgo de arteriosclerosis; de ahí, el interés en el desarrollo de diferentes estrategias basadas en la hiperexpresión de su principal apolipoproteína, (apo)A-I, para su prevención y tratamiento. Datos previos en humanos y...
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| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2016 |
| País: | España |
| Institución: | CBUC, CESCA |
| Repositorio: | TDR. Tesis Doctorales en Red |
| OAI Identifier: | oai:www.tdx.cat:10803/400478 |
| Acceso en línea: | http://hdl.handle.net/10803/400478 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | HDL apoA-I db/db Ciències Experimentals 577 |
| Sumario: | Numerosos estudios experimentales revelan una relación causal entre HDL y el riesgo de arteriosclerosis; de ahí, el interés en el desarrollo de diferentes estrategias basadas en la hiperexpresión de su principal apolipoproteína, (apo)A-I, para su prevención y tratamiento. Datos previos en humanos y modelos experimentales sugieren que las propiedades antiaterogénicas de las HDL se encuentran alteradas en obesidad y diabetes. El presente trabajo se centró en el estudio de las propiedades antiaterogénicas más importantes atribuidas a las HDL (ie, transporte reverso de colesterol específico de macrófagos in vivo -TRC-m-, y actividad antioxidante y antiinflamatoria) en un modelo animal de obesidad, el ratón db/db, y el impacto de la sobreexpresión de apoA-I humana (hA-I) sobre dichas propiedades. Los ratones db/db presentaron un aumento en los niveles plasmáticos de colesterol, principalmente debido a su aumento en HDL. El análisis cuantitativo y cualitativo de HDL reveló alteraciones en su tamaño y composición, y su catabolismo se encontró disminuido. Los estudios metabólicos en ratones db/db también revelaron una acumulación hepática del colesterol transportado por HDL y una eliminación de colesterol fecal disminuida, lo que se asoció con una disminución en la expresión génica de los transportadores de colesterol (ie, Abcg5 y Abcg8) y de ácidos biliares (ie, Bsep). Además de Abcg5 y Abcg8, la expresión de otras dianas moleculares de LXR también se encontró disminuida, sugiriendo que esta vía de señalización estaría comprometida en estos ratones. El análisis del TRC-m arrojó resultados similares a los alcanzados en la evaluación del metabolismo de HDL. La activación de LXR contribuyó a rescatar parcialmente el TRC-m en los ratones db/db, en concomitancia con un aumento en la expresión hepática de Abcg5 y Abcg8. Otras de las funciones ateroprotectoras más importantes de HDL analizadas ex vivo (ie, capacidad antioxidante y antiinflamatoria) también se encontraron alteradas en estos ratones. La sobreexpresión de hA-I en ratones transgénicos y en db/db (ie, db/db-hA-I) resultó en un aumento de los niveles plasmáticos de HDL y en cambios en su composición. También aumentó el TRC-m, en parte debido a un aumento combinado en la capacidad del plasma en promover el eflujo de colesterol desde macrófagos y su eliminación fecal, lo que coincidió con un restablecimiento de la expresión génica de los transportadores Abcg5 y Abcg8, principalmente involucrados en regular el tráfico de colesterol de hígado a heces. Sin embargo, dicho aumento no previno, incluso aumentó la esteatosis hepática en ratones db/db-hA-I en comparación con los ratones db/db. Por otro lado, aunque no se observaron cambios en la capacidad de HDL de los ratones db/db-hA-I de proteger de la oxidación a LDL, la resistencia de sus HDL a ser oxidadas sí aumentó, así como su capacidad antiinflamatoria. En conclusión, las principales propiedades funcionales ateroprotectoras de las HDL se encontraron comprometidas en el ratón db/db, principalmente debido a alteraciones en su composición y metabolismo. Aunque la presencia de cantidades elevadas de hA-I en este modelo experimental de diabesidad resultó en una mejora del TRC-m y en la capacidad antiinflamatoria de sus HDL, ello también se asoció al empeoramiento de otras alteraciones patológicas ya existentes, como la esteatosis hepática. |
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