Selective roles of the Nuclear Receptors LXR in the transcriptional control of classical and alternative macrophage activation = Efectos selectivos de los receptores nucleares LXR en el control transcripcional de la activación clásica y alternativa de macrófagos
[spa] El receptor nuclear LXR es un factor de transcripción dependiente de ligando. Los ligandos activadores de LXR son formas derivadas del colesterol. Esta tesis se ha elaborado en dos grandes bloques. En el primero, hemos caracterizado el papel antiinflamatorio que LXR ejerce en células espumosas...
| Autor: | |
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| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2013 |
| País: | España |
| Institución: | Universidad de Barcelona |
| Repositorio: | Dipòsit Digital de la UB |
| OAI Identifier: | oai:diposit.ub.edu:2445/49088 |
| Acceso en línea: | https://hdl.handle.net/2445/49088 http://hdl.handle.net/10803/128881 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Macròfags Asma Receptors nuclears (Bioquímica) Macrophages Asthma Nuclear receptors (Biochemistry) |
| Sumario: | [spa] El receptor nuclear LXR es un factor de transcripción dependiente de ligando. Los ligandos activadores de LXR son formas derivadas del colesterol. Esta tesis se ha elaborado en dos grandes bloques. En el primero, hemos caracterizado el papel antiinflamatorio que LXR ejerce en células espumosas, un tipo celular predominante en la placa aterosclérotica, activadas por la citoquina Interferon-gamma (IFN-γ) y por el componente bacteriano lipopolisacárido (LPS). Así mismo, hemos observado que la conversión de macrófagos en células espumosas, per se, tiene un efecto inhibitorio de la señal inflamatoria inducida por LPS, pero no de la inducida por IFN-γ. Estos efectos inhibitorios de la respuesta a LPS en células espumosas no están mediados por la inhibición de la activación de las vías de MAPKs ERK-1/2 o p38, ni tampoco por una inhibición de la degradación de IκBα. También hemos comparado los efectos antiinflamatorios de los ligandos de LXR con los de otro miembro de la familia de los receptores nucleares, PPAR-γ, en macrófagos peritoneales y hemos encontrado subgrupos de genes que son específicamente inhibidos por PPAR-γ en ausencia de LXR, y otros que son inhibidos únicamente por LXR. En el segundo bloque de esta tesis hemos determinado el papel de LXR sobre la activación alternativa de los macrófagos (inducida por IL-4). Los marcadores de activación alternativa de macrofagos mejor caracterizados no se ven afectados por los agonistas de LXR. Sin embargo, hemos observado que LXR ejerce efectos inhibitorios específicos sobre un subgrupo de quimioquinas asociadas a enfermedades inflamatorias pulmonares como el asma. Hemos caracterizado el efecto de un agonista de LXR sobre un modelo murino de asma inducida por alérgeno y hemos observado que LXR es capaz de mejorar la capacidad respiratoria tras la inducción de la respuesta asmática, y de inhibir la expresión de mediadores proinflammatorios en el pulmón de ratones asmáticos. Además, ratones deficientes para ambas isoformas de LXR tienen una peor respuesta pulmonar en comparación con los wild type en este tipo de ensayos. En este trabajo también hemos observado que IL-4 ejerce efectos negativos recíprocos sobre la actividad de LXR, de forma dependiente de STAT-6; esta inhibición mediada por IL-4 es selectiva y solo afecta a un subgrupo de genes diana de LXR. |
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