Inhibition of Mdm2-p53 interaction as a therapeutic strategy for the treatment of p53 wild-type rhabdomyosarcoma
La inhibició de la interacció entre MDM2 i p53 per potenciar l’activitat de p53 representa un enfoc antitumoral atractiu per als tumors amb p53 de tipus salvatge. No obstant això, els resultats dels assaigs clínics en fases primerenques en càncers hematològics i sòlids han mostrat una eficàcia limit...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2024 |
| País: | España |
| Institución: | CBUC, CESCA |
| Repositorio: | TDR. Tesis Doctorales en Red |
| OAI Identifier: | oai:www.tdx.cat:10803/693165 |
| Acceso en línea: | http://hdl.handle.net/10803/693165 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | PARP MDM2 Rabdomiosarcoma Ciències de la Salut 616 |
| Sumario: | La inhibició de la interacció entre MDM2 i p53 per potenciar l’activitat de p53 representa un enfoc antitumoral atractiu per als tumors amb p53 de tipus salvatge. No obstant això, els resultats dels assaigs clínics en fases primerenques en càncers hematològics i sòlids han mostrat una eficàcia limitada dels inhibidors de MDM2, fet que destaca la necessitat d’explorar combinacions més efectives amb altres agents. En aquest estudi, es presenten els resultats d’una avaluació de combinacions de fàrmacs que demostren el potencial terapèutic de combinar siremadlin (inhibidor de MDM2) i olaparib (inhibidor de PARP) per al tractament del rabdomiosarcoma amb p53 de tipus salvatge (p53 WT RMS). Els anàlisis de supervivència cel·lular, mort cel·lular i apoptosis van revelar efectes sinèrgics de la combinació de siremadlin i olaparib in vitro. La combinació dels dos fàrmacs va conduir a un augment significatiu en l’activitat de p53, evidenciat per l’acumulació de p53 i la seva acetilació (ac-p53; K382), juntament amb una major expressió dels gens diana de p53. A més, el tractament amb ambdós fàrmacs va resultar en una reducció significativa del creixement tumoral i un augment de la supervivència global en comparació amb els tractaments individuals i el control. En conjunt, el nostre estudi demostra, per primera vegada, l’efecte sinèrgic de combinar siremadlin amb olaparib en la inhibició del creixement tumoral del rabdomiosarcoma p53 WT tant in vitro com in vivo. Els nostres descobriments donen suport al potencial d’estudiar la combinació dels dos fàrmacs en assaigs clínics i justifiquen una investigació més profunda en altres tumors amb característiques moleculars similars. |
|---|