Palladium in azaheterocyclic synthesis: α-arylation of sulfones, domino processes and C-H carbene insertion reactions
Among transition metals used in organic chemistry, palladium has greatly contributed to the development of modern organic synthesis. This thesis is focused on the development of novel and efficient methodologies for the synthesis of nitrogen heterocycles employing palladium catalysed reactions. In t...
| Autor: | |
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| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2018 |
| País: | España |
| Institución: | CBUC, CESCA |
| Repositorio: | TDR. Tesis Doctorales en Red |
| OAI Identifier: | oai:www.tdx.cat:10803/586010 |
| Acceso en línea: | http://hdl.handle.net/10803/586010 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Síntesi orgànica Síntesis orgánica Organic synthesis Catàlisi Catálisis Catalysis Pal·ladi (Element químic) Paladio Palladium Ciències de la Salut 547 |
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Solé Arjó, Daniel Universitat de Barcelona. Departament de Farmacologia, Toxicologia i Química Terapèutica |
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Among transition metals used in organic chemistry, palladium has greatly contributed to the development of modern organic synthesis. This thesis is focused on the development of novel and efficient methodologies for the synthesis of nitrogen heterocycles employing palladium catalysed reactions. In this work, DFT calculations complement the experimental work in order to gather mechanistic insights of the reported transformations. In the first part of the thesis an exhaustive study of the intramolecular palladium catalysed α-arylation of sulfones is described. This metal-mediated process was successfully combined with conjugated additions to generate domino processes of two, three and four steps that allowed the synthesis of functionalised indoles and tetrahydroisoquinolines. From a mechanistic point of view, DFT calculations suggest that a concertated metalation-deprotonation process followed by reductive elimination is involved in the indole ring formation. Next, the intramolecular palladium catalysed α-arylation reaction was explored using nucleophiles derived from sulfonates, sulfonamides and phosphonates. Although feasible, these nucleophiles are less efficient in the intramolecular cyclization leading to the tetrahydroisoquinoline ring. Domino processes based on α-arylation/Michael addition reactions starting from sulfonates and sulfonamides using diverse Michael acceptors were also reported. Attempts to pursue domino process starting from phosphonates were unsuccessful. In the second part of the thesis, a synthetic methodology for the synthesis of nitrogen heterocycles based on palladium catalysed decomposition of α- diazoacetamidas was studied. Decomposition of α-diazo-α-(methoxycarbonyl) acetanilides catalyzed by palladium leads to the chemoselective Csp2-H insertion and the synthesis of oxindole type products. Although Pd(0) and Pd(II) catalysts are able to promote this transformation, Pd(0) catalysts such as Pd2(dba)3 or [IMes)Pd(NQ)]2 yield the best results. DFT calculations suggest that the insertion reaction involves a novel stepwise mechanism that implies a palladium mediated 1,5-hidrogen migration followed by reductive elimination that yields two products: the insertion product and the Pd(0) catalyst. Finally, we studied the palladium catalysed decomposition of α-diazo-α- (methoxycarbonyl) acetamides to promote intramolecular Csp3-H insertion to form β-lactams. In these transformations, though both Pd (0) and Pd(II) catalysts can be used, Pd(II) complexes were found to be the most versatile and efficient. |
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This metal-mediated process was successfully combined with conjugated additions to generate domino processes of two, three and four steps that allowed the synthesis of functionalised indoles and tetrahydroisoquinolines. From a mechanistic point of view, DFT calculations suggest that a concertated metalation-deprotonation process followed by reductive elimination is involved in the indole ring formation. Next, the intramolecular palladium catalysed α-arylation reaction was explored using nucleophiles derived from sulfonates, sulfonamides and phosphonates. Although feasible, these nucleophiles are less efficient in the intramolecular cyclization leading to the tetrahydroisoquinoline ring. Domino processes based on α-arylation/Michael addition reactions starting from sulfonates and sulfonamides using diverse Michael acceptors were also reported. Attempts to pursue domino process starting from phosphonates were unsuccessful. In the second part of the thesis, a synthetic methodology for the synthesis of nitrogen heterocycles based on palladium catalysed decomposition of α- diazoacetamidas was studied. Decomposition of α-diazo-α-(methoxycarbonyl) acetanilides catalyzed by palladium leads to the chemoselective Csp2-H insertion and the synthesis of oxindole type products. Although Pd(0) and Pd(II) catalysts are able to promote this transformation, Pd(0) catalysts such as Pd2(dba)3 or [IMes)Pd(NQ)]2 yield the best results. DFT calculations suggest that the insertion reaction involves a novel stepwise mechanism that implies a palladium mediated 1,5-hidrogen migration followed by reductive elimination that yields two products: the insertion product and the Pd(0) catalyst. Finally, we studied the palladium catalysed decomposition of α-diazo-α- (methoxycarbonyl) acetamides to promote intramolecular Csp3-H insertion to form β-lactams. In these transformations, though both Pd (0) and Pd(II) catalysts can be used, Pd(II) complexes were found to be the most versatile and efficient.De entre todos los metales de transición utilizados en síntesis orgánica, el paladio ha ocupado un lugar central durante décadas y ha sido uno de los metales que más ha contribuido al desarrollo de este campo. En la presente Tesis Doctoral se han desarrollado diversas metodologías para la síntesis de heterociclos nitrogenados basados en procesos dominó catalizados por paladio. Por otro lado, los estudios experimentales se han combinado con estudios computacionales DFT para desentrañar el mecanismo implicado en estas transformaciones. En la primera parte de la Tesis Doctoral se ha llevado a cabo un extenso estudio de la reacción de α-arilación intramolecular de sulfonas catalizado por paladio. La combinación de la reacción de α-arilación con la subsiguiente adición conjugada a diversos aceptores de Michael, ha permitido el desarrollo de procesos dominó en 2, 3 y 4 etapas para la síntesis de tetrahidroisoquinolinas e indoles diversamente funcionalizados. Los estudios computacionales DFT de este proceso para la formación de indoles sugieren que la reacción de α-arilación transcurre mediante un proceso de desprotonación-metalación concertado (CMD) seguido de una eliminación reductora. H SO2R' SO2R' Pd(0) I base SO2R' SO2R' PhO2S SO2R' n= 0,1 N n Aza-Michael N -arilación N n n adición N R conjugada n=1 SO2R' SO2R' adición conjugada n=0 R'O2S SO2R' N -eliminación N R R A continuación, la reacción de α-arilación intramolecular catalizada por paladio se ha extendido a la utilización de sulfonatos, sulfonamidas y fosfonatos. Aunque los tres tipos de nucleófilos pueden utilizarse en la reacción de α-arilación para la preparación de tetrahidroisoquinolinas, la reacción transcurre de manera menos eficiente en relación a las sulfonas estudiadas. Asimismo, la versatilidad de los procesos dominó desarrollados a partir de ésteres sulfónicos y sulfonamidas fue menor. Por otro lado, los fosfonatos han resultado ser completamente inactivos en los diferentes procesos domino estudiados. La reacción de α-arilación de sulfonatos, sulfonamidas y ésteres sulfónicos también se ha estudiado computacionalmente. Estos estudios han puesto de manifiesto que la reacción transcurre por mecanismos distintos en función del nucleófilo y de la base utilizada. En la segunda parte de la Tesis, se ha estudiado la viabilidad de los complejos de paladio en reacciones de inserción de carbenos en enlaces C-H generados a partir de α-diazoacetamidas. La descomposición de las α-diazo-α-(metoxicarbonil) acetanilidas catalizadas por complejos de paladio ha dado lugar a la formación de oxindoles como resultado de una inserción quimioselectiva en el enlace Csp2-H. Aunque tanto los catalizadores de Pd(0) como los de Pd(II) pueden promover esta reacción de inserción, los mejores resultados se han obtenido al utilizar complejos de Pd(0), en especial Pd2(dba)3 o [(IMes)Pd(NQ)]2. Los cálculos computacionales DFT de este proceso sugieren que la inserción tiene lugar mediante un mecanismo por etapas inédito que implica una migración 1,5 de hidrógeno promovida por el paladio seguido de un proceso de eliminación reductora. Finalmente, también se ha estudiado la descomposición de α-diazo-α- (metoxicarbonil) acetamidas catalizada por paladio para promover inserciones Csp3-H y la formación de β-lactamas. Aunque tanto los catalizadores de Pd(0) como de Pd(II) son capaces de promover esta reacción, los catalizadores de Pd(II) son más eficientes y versátiles.Universitat de BarcelonaSolé Arjó, DanielUniversitat de Barcelona. Departament de Farmacologia, Toxicologia i Química Terapèutica201820182018info:eu-repo/semantics/doctoralThesisinfo:eu-repo/semantics/publishedVersion221 p.application/pdfapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10803/586010TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)reponame:TDR. Tesis Doctorales en Redinstname:CBUC, CESCAInglésADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. 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