Unveiling the role of FAIM in the retina: Characterization of the neurodegenerative and functional alterations of a FAIM knockout mouse model and associated molecular mechanisms
Fas Apoptotic Inhibitory Molecule (FAIM) va ser descrita per primer cop com un antagonista de receptors de mort i un regulador de l’apoptosi. Tot i això, durant els últims anys se li ha atribuït nous rols com la modulació de la ubiqüitinació i la prevenció de l’agregació proteica. El gen de Faim cod...
| Author: | |
|---|---|
| Format: | doctoral thesis |
| Status: | Published version |
| Publication Date: | 2022 |
| Country: | España |
| Institution: | CBUC, CESCA |
| Repository: | TDR. Tesis Doctorales en Red |
| OAI Identifier: | oai:www.tdx.cat:10803/688502 |
| Online Access: | http://hdl.handle.net/10803/688502 |
| Access Level: | Open access |
| Keyword: | Retina Fotorreceptors Fotorreceptores Photoreceptos Faim Ciències Experimentals 00 |
| Summary: | Fas Apoptotic Inhibitory Molecule (FAIM) va ser descrita per primer cop com un antagonista de receptors de mort i un regulador de l’apoptosi. Tot i això, durant els últims anys se li ha atribuït nous rols com la modulació de la ubiqüitinació i la prevenció de l’agregació proteica. El gen de Faim codifica per dues isoformes FAIM-short (FAIM-S) i FAIM-long (FAIM-L), i les dues tenen funcions neuronals rellevants. Tot i que FAIM-S s’expressa de forma ubiqua, està específicament involucrat en funcions neuronals com el creixement neurític, però no confereix protecció a les neurones davant d’estímuls apoptòtics. D’altra banda, FAIM-L s’expressa de forma exclusiva en neurones i sí que atorga protecció contra l’apoptosi. A més a més, FAIM-L també està involucrada en funcions no-apoptòtiques com la plasticitat sinàptica. De forma rellevant, s’ha descrit com els nivell proteics de FAIM-L estan reduïts en pacients i models murins de la malaltia d’Alzheimer abans de l’inici de la neurodegeneració, i l’expressió gènica de Faim està disminuïda en models murins de neurodegeneració retiniana. Curiosament, dades preliminars obtinguts amb eines bioinformàtics van determinar que l’expressió de Faim està particularment enriquida a la retina abans que qualsevol altre teixit, i com correlaciona de forma significativa amb gens de fototransducció. Tot i això, fins el dia d’avui pocs estudis han adreçat el rol de Faim in vivo al sistema nerviós central, i cap s’ha centrat en la retina. Per tal d’estudiar una possible implicació de FAIM a la retina vam explorar-la de forma histològica i funcional en ratolins knockout per a Faim (Faim KO) a diferents edats. En la present tesis descrivim com una depleció de Faim genera una neurodegeneració retiniana i un mal funcionament de la retina, i com les retines Faim KO presenten acumulació d’agregats d’ubiqüitina des d’edats primerenques, gliosis i vessament vascular, alteracions que empitjoren amb l’edat. A més d’aquests resultats, també vam trobar una reducció en l’activitat funcional de cèl·lules fotoreceptores, bipolars i ganglionars de la retina en anàlisis d’electrorretinografia en comparació amb animals silvestres. Sorprenentment, també vam trobar els ratolins Faim KO pateixen un greu retard en l’adaptació a la foscor, la qual pot ser causada per una funció o localització alterada de les proteïnes involucrades en aquest mecanisme com l’Arrestina-1. En aquesta tesi, reportem com la translocació de l’Arrestina-1 a través dels segments dels fotoreceptors arran d’un estímul lumínic és deficient en animals Faim KO. A més a més, el mecanisme de redistribució de l’Arrestina podria ser depenent d’ubiqüitinació. Aquesta modificació posttransduccional està significativament reduïda en la presència de FAIM in vitro, indicant que la regulació de l’adaptació a la foscor de FAIM podria ser a través del seu rol en el mecanisme de translocació de l’Arrestina-1. Aquests resultats suggereixen que FAIM és important pel manteniment de la proteostasis i del correcte funcionament de la retina, i d’aquesta manera revelem noves funcions de Faim en un teixit en el qual no havia set explorat. En conclusió, en aquesta tesi descrivim com l’absència de FAIM comporta unes alteracions histopatològiques que probablement són responsables pels dèficits funcionals que hi hem trobat, tals com el retard en l’adaptació a la foscor des d’edats primerenques i la disminució en activitat elèctrica de les cèl·lules de la retina a edats avançades. Aquestes alteracions són característiques de malalties de la retina genètiques o causades per l’edat, tals com la retinosis pigmentària, la retinopatia diabètica i la degeneració macular associada a l’edat. Així doncs, la investigació de FAIM en la retina podria ser decisiva per desemmascarar els mecanismes moleculars d’aquestes malalties. |
|---|