Exploring mitochondrial function in B cells during the humoral immune response

Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de Lectura: 10-01-2025

Detalles Bibliográficos
Autor: Iborra Pernichi, Marta
Tipo de recurso: tesis doctoral
Fecha de publicación:2025
País:España
Institución:Universidad Autónoma de Madrid
Repositorio:Biblos-e Archivo. Repositorio Institucional de la UAM
Idioma:inglés
OAI Identifier:oai:repositorio.uam.es:10486/718962
Acceso en línea:http://hdl.handle.net/10486/718962
Access Level:acceso abierto
Palabra clave:Célula B
Centro Germinal
Metabolismo
Mitocondría
Lisosoma
Envejecimiento
Biología y Biomedicina / Biología
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spelling Exploring mitochondrial function in B cells during the humoral immune responseIborra Pernichi, MartaCélula BCentro GerminalMetabolismoMitocondríaLisosomaEnvejecimientoBiología y Biomedicina / BiologíaTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de Lectura: 10-01-2025La dinámica y la función de las células B durante el desarrollo de la médula ósea y sus funciones efectoras inmunitarias periféricas tras el encuentro con el antígeno sitúan a las células B como un tipo celular altamente dinámico con diferentes requisitos metabólicos a lo largo de su vida. Tras la inmunización, las células B se activan en los órganos linfoides secundarios dando lugar a la reacción del centro germinal (CG). El CG requiere un suministro bioenergético único para hacer frente a las demandas energéticas de la activación, proliferación y diferenciación de las células B en células plasmáticas (PC) y células B de memoria (MBC). Se ha descrito que la señalización desequilibrada que desencadena el remodelado metabólico altera la homeostasis del CG. Las mitocondrias se conciben como actores centrales de la homeostasis metabólica de las células B. Aunque las mitocondrias se remodelan tras la estimulación de los receptores de las células B mediada por antígenos en consonancia con una remodelación metabólica, la función mitocondrial en las células B, y especialmente durante la dinámica del CG, sigue siendo poco conocida. Las bases actuales de la regulación inmunometabólica de la función de las células B se han establecido en modelos de ratón mediante la alteración genética de reguladores metabólicos clave como RRAS2 o PKCb, que en última instancia afecta a la remodelación mitocondrial y al remodelado metabólico a través del eje PI3K-Akt-mTORC1. Para comprender mejor el papel de las mitocondrias en la función de las células B, hemos generado ratones con deficiencia específica Tfam en células B, un factor de transcripción (FT) codificado en el núcleo y necesario para la biogénesis mitocondrial. Los ratones knock-out condicional (KO) de Tfam bajo el promotor de MB1, un gen expresado tempranamente en las primeras fases del desarrollo de las células B, da lugar a un defecto en el desarrollo de las células B a través de un bloqueo en la transición de células B Pro a Pre B. Aunque disminuye la producción de células B, las células B maduras pueblan normalmente los órganos linfoides periféricos. Tras la activación de células B in vivo por inmunización con antígeno T dependiente (TD), los ratones KO muestran un bloqueo de la reacción de CG en el estadio Pre-CG con una regulación al alza de Bcl6 comprometida. La generación de efectores de la respuesta humoral se ve afectada, bloqueándose la generación de células plasmáticas de larga vida (LLPC) y MBC dependientes del centro germinal. Asimismo, el colapso del CG resulta en la generación exacerbada de MBC no-CG y una población doble negativa (DN) con características fenotípicas de células B relacionadas con el envejecimiento (ABCs), sellos distintivos de una respuesta inmune envejecida. Inesperadamente, la reacción de CG bloqueada en ratones Tfam KO no está causada por defectos en el suministro bioenergético, sino que está asociada a un defecto en la remodelación del compartimento lisosomal en las células B. Tras el encuentro con el antígeno, el fallo en la remodelación mitocondrial desencadena una respuesta retrógrada, que afecta a la función lisosomal y a la capacidad de degradación del antígeno por parte de las células B, con la consiguiente disminución de la presentación del antígeno a las células T. Así pues, nuestros resultados podrían describir una función mitocondrial independiente a la generación de ATP para la regulación de los lisosomas y la posterior presentación de antígenos en los linfocitos B durante la reacción de CG, cuya alteración se manifiesta como una respuesta inmunitaria envejecidaThe research is supported by the grants RTI2018-101586-A-100 and PID2021-1262980B-100, which are financed by the Ministerio de Ciencia, Innovación y UniversidadesMartínez Martín, Nuria.Departamento de Biología MolecularFacultad de CienciasZafra Gómez, FranciscoUAM-CSIC. Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBM)20252025-01-10doctoral thesishttp://purl.org/coar/resource_type/c_db06NAhttp://purl.org/coar/version/c_be7fb7dd8ff6fe43info:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10486/718962reponame:Biblos-e Archivo. Repositorio Institucional de la UAMinstname:Universidad Autónoma de MadridInglésengopen accesshttp://purl.org/coar/access_right/c_abf2Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 Internationalhttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/info:eu-repo/semantics/openAccessoai:repositorio.uam.es:10486/7189622026-06-23T12:46:27Z
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