Desarrollo de un nuevo medicamento de liberación prolongada de Tolcapone
[spa] El objetivo del presente estudio ha sido la investigación y desarrollo de un nuevo medicamento sólido de Tolcapone, en forma farmacéutica de comprimido de liberación prolongada y administración oral con una pauta posológica preferente de 1 administración cada 12 o 24 horas, diseñado específica...
| Autor: | |
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| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2016 |
| País: | España |
| Institución: | Universidad de Barcelona |
| Repositorio: | Dipòsit Digital de la UB |
| OAI Identifier: | oai:diposit.ub.edu:2445/105606 |
| Acceso en línea: | https://hdl.handle.net/2445/105606 http://hdl.handle.net/10803/399044 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Medicaments d'alliberament retardat Desenvolupament de medicaments Amiloïdosi Delayed-action drugs Drug development Amyloidosis |
| Sumario: | [spa] El objetivo del presente estudio ha sido la investigación y desarrollo de un nuevo medicamento sólido de Tolcapone, en forma farmacéutica de comprimido de liberación prolongada y administración oral con una pauta posológica preferente de 1 administración cada 12 o 24 horas, diseñado específicamente para una nueva indicación terapéutica: el tratamiento de la polineuropatía amiloidea familiar. Este objetivo ha implicado la investigación de las características químicas, físicas y tecnológicas del principio activo vehiculizado, el diseño de una formulación robusta y adecuada, establecer la tecnología de fabricación óptima y el estudio del comportamiento cinético de liberación y disolución del fármaco partir de la forma farmacéutica, realizando ensayos “in vitro” e “in vivo” en modelo animal. La selección de los comprimidos matriciales como forma farmacéutica de liberación prolongada de elección ha sido motivada por las características físicoquímicas y tecnológicas del principio activo y por tratarse de formas farmacéuticas fácilmente industrializables. Se han llevado a cabo 3 líneas de investigación en paralelo en función del tipo de matriz utilizada y el comportamiento de la misma: matrices hidrófilas de hinchamiento ilimitado, matrices hidrófilas de hinchamiento limitado y matrices hidrófobas. Los comprimidos matriciales hidrófilos de hinchamiento ilimitado son los que han permitido obtener mejores resultados. La compresión directa se considera la tecnología de fabricación de elección por las ventajas que presenta. Tolcapone es apto para su compresión vía directa si se formula junto a los excipientes adecuados para compensar sus deficiencias. El excipiente seleccionado para la formación de la matriz polimérica ha sido la hidroxipropilmetilcelulosa, excipiente muy utilizado para la formulación de este tipo de comprimidos. Se ha decidido formular con celulosa microcristalina como diluyente ya que por sus características intrínsecas es capaz de compensar la cohesividad deficitaria que presenta el principio activo. Se añaden a la formulación un deslizante, sílice coloidal anhidra, y dos lubrificantes, estearato magnésico y talco. Se han realizado diferentes formulaciones con concentraciones de hidroxipropilmetilcelulosa comprendidas entre un 20 % y un 35%. Se ha confirmado el hecho de la dependencia existente entre la cantidad de agente retardante en la formulación y la velocidad de liberación del fármaco a partir del comprimido matricial. A mayor cantidad de hidroxipropilmetilcelulosa en la formulación, más lenta es la liberación del fármaco, existiendo una relación que se ajusta a un modelo exponencial. Una disminución en el tamaño de partícula del principio activo ha dado lugar a una cinética de disolución del fármaco más lenta cuando el excipiente retardante se encuentra por debajo del 29% en la formulación. Para demostrarlo, se ha realizado un estudio estadístico cuyos resultados permiten afirmar que existen diferencias estadísticamente significativas entre las cinéticas de disolución realizadas con los comprimidos matriciales fabricados con principios activos de diferente tamaño de partícula , siendo más rápida la correspondiente a la formulación fabricada con tolcapone de tamaño de partícula mayor. A pesar de que el modelo animal escogido para el estudio (perro) resultó no ser el adecuado para ensayar este tipo de formulaciones de liberación prolongada debido a las diferencias considerables a nivel de tracto gastrointestinal (diferente tránsito, diferente pH gástrico, etc) existente entre perro y humano, se propone la formulación con una concentración de hidroxipropilmetilcelulosa del 29% como fórmula definitiva y apta para una administración cada 12 horas. |
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