Estudio genético de distrofias hereditarias de retina: Desarrollo de una estrategia combinada para el diagnóstico de las formas recesivas y esporádicas de retinosis pigmentaria
La Retinosis Pigmentaria Autosómica Recesiva (RPAR) constituye una de las causas más importantes de ceguera en nuestra sociedad. Se caracteriza por la degeneración progresiva de las células fotorreceptoras de la retina, y los pacientes generalmente presentan ceguera nocturna, seguida de constricción...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Fecha de publicación: | 2015 |
| País: | España |
| Institución: | Universidad Autónoma de Madrid |
| Repositorio: | Biblos-e Archivo. Repositorio Institucional de la UAM |
| Idioma: | español |
| OAI Identifier: | oai:repositorio.uam.es:10486/670902 |
| Acceso en línea: | http://hdl.handle.net/10486/670902 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Retina - Enfermedades - Tratamiento - Tesis doctorales Biología y Biomedicina / Biología |
| Sumario: | La Retinosis Pigmentaria Autosómica Recesiva (RPAR) constituye una de las causas más importantes de ceguera en nuestra sociedad. Se caracteriza por la degeneración progresiva de las células fotorreceptoras de la retina, y los pacientes generalmente presentan ceguera nocturna, seguida de constricción del campo visual periférico. Esta enfermedad conlleva un alto coste social y humano, pues aún no existe un tratamiento eficaz. En conjunto, afecta aproximadamente a 1 de cada 3000 personas en todo el mundo. Hasta la fecha, se han localizado al menos 55 genes asociados a RPAR. Sin embargo, las mutaciones de estos genes sólo causan algo más del 50% de los casos familiares. Esto hace pensar en la existencia de un elevado número de genes potencialmente implicados en la RPAR aún por descubrir. El diagnóstico de la RPAR se ha basado tradicionalmente en el estudio genético directo mediante secuenciación Sanger de aquellos genes conocidos. Este abordaje requiere un enorme gasto de tiempo, personal y reactivos. En un principio, éste fue el único abordaje práctico, facilitado por el número reducido de genes conocidos. Al comienzo de este trabajo, se seguía realizando el diagnóstico de la misma forma, y la sobrecarga impuesta por el incesante incremento de los genes conocidos se vería compensada por la incorporación de nuevas herramientas tecnológicas y nuevas estrategias de estudio. Gracias al uso del abordaje propuesto, que combina estudios genéticos indirectos (análisis de cosegregación y de homozigosidad), y estudios genéticos directos posteriores (secuenciación Sanger) orientados por los estudios indirectos previos, se ha constatado que es posible reducir el tiempo necesario para caracterizar genéticamente a cada familia, pues el estudio de unos pocos marcadores genéticos muy cercanos a los genes asociados a RPAR, permite descartar más del 50% de estos genes en la mayoría de las familias con más de 1 afecto, y el análisis de homozigosidad permite priorizar aquellos genes no descartados para un cribado mutacional posterior. Este análisis de homozigosidad puede ser fundamental para los casos esporádicos (RPES), que merecen una consideración especial, ya que constituyen alrededor del 30% de los casos de RPAR. Los casos esporádicos son aquellos en los que existe un caso único reconocido en la familia con la patología ocular. Entre las causas infrecuentes de RPES podrían estar: mutaciones dominantes de novo o de muy baja penetrancia; mosaicismo somático; tri-alelismo; o herencia digénica. Sin embargo, la mayoría de las veces, estos casos representan herencia autosómica recesiva causada por mutaciones en genes frecuentes, en los que a veces las mutaciones aparecen en homozigosis a causa de una consanguinidad conocida o encubierta. Debido a ello, resulta de gran ayuda el estudio de homozigosisdad. Para el estudio genético indirecto, se usan dos tipos de marcadores: STRs y SNPs; y para analizar los datos provenientes de ambas plataformas de genotipado, se desarrolló un programa bioinformático para el análisis automático de los datos, que permitió realizar un estudio de segregación familiar automático, descartando aquellos genes que no cosegreguen con la enfermedad, en cada familia analizada. Asimismo, dicho programa detecta la existencia de homocigosidad en todos los marcadores ligados a un gen, en todos los miembros afectados de una misma familia, alertando al usuario de una posible región de homocigosidad en el locus de un determinado gen. Gracias a este abordaje, se logra descartar más del 50% de los genes en familias con más de 1 afecto, y tras estudios genéticos directos posteriores, se ha llegado a caracterizar a familias RPAR y RPES con una tasa de éxito de hasta el 17,52%. Finalmente, las alertas de homocigosidad obtenidas con STRs, son muy específicas, pero poco sensibles a la hora de predecir una variante patogénica en homocigosis, pudiendo obtener falsos negativos; mientras que las alertas de homocigosidad obtenidas con SNPs, son más sensibles y menos específicas que con STRs, para el mismo cometido |
|---|