p120-catenin and Rac1: key players in canonical Wnt signaling
En aquest treball hem investigat el rol de la p120-catenina en la via de senyalització de Wnt. Hem demostrat per primera vegada la importància d’aquesta catenina en l’activació de la GTPasa Rac1 i en la translocació de la β-catenina al nucli en resposta a la via canònica de Wnt. La via de Wnt ha est...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2011 |
| País: | España |
| Institución: | CBUC, CESCA |
| Repositorio: | TDR. Tesis Doctorales en Red |
| OAI Identifier: | oai:www.tdx.cat:10803/79142 |
| Acceso en línea: | http://hdl.handle.net/10803/79142 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | p120-catenina Rac1 Wnt Ciències de la Salut 577 |
| Sumario: | En aquest treball hem investigat el rol de la p120-catenina en la via de senyalització de Wnt. Hem demostrat per primera vegada la importància d’aquesta catenina en l’activació de la GTPasa Rac1 i en la translocació de la β-catenina al nucli en resposta a la via canònica de Wnt. La via de Wnt ha estat àmpliament estudiada degut a la seva forta implicació en funcions essencials de cèl·lules epitelials normals i patològiques. Tot i que s’han descrit moltes proteïnes implicades en la via de Wnt, queden encara molts detalls per descriure sobre la regulació de l’activitat d’aquestes. Recentment, s’ha descrit que Rac1 és essencial per la translocació de la β-catenina al nucli (Wu X, et al. Cell 2008,133:340-53). El Rac1 actiu controla la localització nuclear de la β-catenina durant la via canònica de Wnt. Tot i així, el mecanisme d’activació d’aquesta GTPasa no ha estat investigat. En aquest treball es demostra que la p120-catenina és necessària per l’activació de Rac1, actuant com a proteïna acobladora de Rac1 i el seu activador Vav2. La interacció de les dues proteïnes amb la p120-catenina és estimulada per la fosforilació de CK1 i la defosforilació en residus tirosina, dues modificacions post-traduccionals que són activades pel factor Wnt3a. Quan sobre-expressem en cèl·lules diferents mutants de la p120-catenina que no uneixen ni Vav2 ni Rac1, o específicament Rac1, aquests no són capaços d’estimular l’activitat de Rac1. A més a més, sabent que la depleció de la p120-catenina en Xenopus produeix defectes en el procés de gastrulació, hem analitzat la capacitat dels diferents mutants de p120-catenina en rescatar aquest fenotip. Al contrari que la proteïna salvatge, els mutants de la p120-catenina que no uneixen Rac1 i Vav2, o que només uneixen Vav2, no són capaços de rescatar la depleció de p120-catenina. Així doncs, els nostres resultats indiquen que la p120-catenina és necessària per l’activació de Rac1 estimulada per Wnt, a través de la unió de Vav2 i de Rac1. Mitjançant la combinació d’experiments in vitro, transfeccions de cultius cel·lulars i anàlisis in vivo en embrions de Xenopus, proposem un mecanisme detallat del control de l’activitat transcripcional de la β-catenina i la via de senyalització de Wnt. |
|---|