Mecanismes de senyalització intracel·lulars en isquèmia/reperfusió hepàtica
El dany produït per isquèmia/reperfusió (I/R) pot ser un problema clínic per a diferents òrgans com el cervell, cor, ronyó o fetge, i és un fenomen on el dany cel·lular en un òrgan hipòxic és accentuant per la subsegüent arribada d'oxigen.<br/>El dany hepàtic per I/R pot donar-se durant t...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2009 |
| País: | España |
| Institución: | CBUC, CESCA |
| Repositorio: | TDR. Tesis Doctorales en Red |
| OAI Identifier: | oai:www.tdx.cat:10803/913 |
| Acceso en línea: | http://www.tdx.cat/TDX-1209109-120052 http://hdl.handle.net/10803/913 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Isquèmia/reperfusió Fetge Transplantaments Ciències de la Salut 616 |
| id |
ES_1ea40653dc91d9a67ce52febdc85a121 |
|---|---|
| oai_identifier_str |
oai:www.tdx.cat:10803/913 |
| network_acronym_str |
ES |
| network_name_str |
España |
| repository_id_str |
|
| dc.title.none.fl_str_mv |
Mecanismes de senyalització intracel·lulars en isquèmia/reperfusió hepàtica |
| title |
Mecanismes de senyalització intracel·lulars en isquèmia/reperfusió hepàtica |
| spellingShingle |
Mecanismes de senyalització intracel·lulars en isquèmia/reperfusió hepàtica Llacuna Durán, Laura Isquèmia/reperfusió Fetge Transplantaments Ciències de la Salut 616 |
| title_short |
Mecanismes de senyalització intracel·lulars en isquèmia/reperfusió hepàtica |
| title_full |
Mecanismes de senyalització intracel·lulars en isquèmia/reperfusió hepàtica |
| title_fullStr |
Mecanismes de senyalització intracel·lulars en isquèmia/reperfusió hepàtica |
| title_full_unstemmed |
Mecanismes de senyalització intracel·lulars en isquèmia/reperfusió hepàtica |
| title_sort |
Mecanismes de senyalització intracel·lulars en isquèmia/reperfusió hepàtica |
| dc.creator.none.fl_str_mv |
Llacuna Durán, Laura |
| author |
Llacuna Durán, Laura |
| author_facet |
Llacuna Durán, Laura |
| author_role |
author |
| dc.contributor.none.fl_str_mv |
Morales Muñoz, Albert Fernández-Checa Torres, José Carlos Enrich Bastús, Carles Universitat de Barcelona. Departament de Biologia Cel·lular i Anatomia Patològica |
| dc.subject.none.fl_str_mv |
Isquèmia/reperfusió Fetge Transplantaments Ciències de la Salut 616 |
| topic |
Isquèmia/reperfusió Fetge Transplantaments Ciències de la Salut 616 |
| description |
El dany produït per isquèmia/reperfusió (I/R) pot ser un problema clínic per a diferents òrgans com el cervell, cor, ronyó o fetge, i és un fenomen on el dany cel·lular en un òrgan hipòxic és accentuant per la subsegüent arribada d'oxigen.<br/>El dany hepàtic per I/R pot donar-se durant transplantaments, xocs circulatoris i reseccions de fetge per a tumors, i a més, contribueix a disminuir la quantitat de fetges disponibles per a ser trasplantats a causa de l'elevada susceptibilitat dels fetges marginals a la isquèmia. En efecte doncs, minimitzar els efectes adversos del dany per I/R podrien significar un augment dels èxits en els trasplantaments hepàtics.<br/>La isquèmia ja causa certa mort cel·lular per se, però el principal dany hepàtic es manifesta durant el procés de reperfusió. El procés del dany produït per I/R combina molts factor interrelacionats que produeixen una cascada de respostes que culminen amb una fallida hepàtica. Hi ha una clara activació de cèl·lules de Kupffer, cèl·lules polimorfonuclears i cèl·lules endotelials. <br/>L'apoptosi, o mort cel·lular programada, és reconeguda com a clau en el dany produït per isquèmia/reperfusió, essent el factor de necrosi tumoral (TNF) un element crític en aquest procés. En aquest context, la ceramida ha emergit com un lípid intermediari que juga un rol important en la resposta a l'estrès i mort cel·lular induïda per TNF. Tot i que els nivells de ceramida poden incrementar per la via de síntesis de novo, la hidròlisi de la esfingomielina mitjançant l'activació d'esfingomielinases (SMases), tant l'àcida com la neutra, constitueix una via efectora ràpida i habitual per a la generació de ceramida després de la unió del TNF al seu receptor de membrana. En particular, resultats previs han demostrat que l'esfingomielinasa àcida està implicada en l'apoptosi hepatocel·lular i el dany hepàtic induït pel TNF. Els radicals lliures generats durant la reperfusió i la influència del TNF en el dany hepàtic per isquèmia/reperfusió apunten als esfingolípids com a possibles mediadors. A més, s'han observat increments en els nivells hepàtics de ceramida en processos d'isquèmia freda i reperfusió en calent, tot i que les seves conseqüències i regulació no han estat prèviament caracteritzades. <br/>Per altra banda, el factor de transcripció nuclear κB (NF-κB) es coneix com a regulador de vies d'inflamació i de supervivència, és a dir que participa tant en mecanismes protectors com en la generació de citocines inflamatòries, i el balanç d'aquests dos efectes controla finalment el grau de dany hepàtic durant la I/R. S'ha observat que les espècies reactives d'oxigen (ROS) poden interferir en l'activació d'NF-κB, i els ROS juntament amb el TNF s'han descrit com a participants claus en el desenvolupament del dany causat per la I/R hepàtica. <br/><br/>De manera que els objectius d'aquest estudi van ser en primer lloc examinarel paper rol de l'esfingomielinasa àcida en l'homeòstasi de la ceramida i la seva contribució en el dany provocat per I/R hepàtica, i en segon lloc ens vàrem proposar analitzar el paper d'NF-κB en la isquèmia/reperfusió.<br/><br/>Vàrem observar que durant la I/R hi ha acumulació transitòria de ceramida degut a l'activació seqüencial de l'esfingomielinasa àcida seguit de l'activació de la ceramidasa àcida. També vam demostrar que la generació de ceramida via esfingomielinasa àcida (ASMasa) activa JNK provocant la fosforilació i translocació de BimL a la mitocòndria, i que tant l'administració d'inhibidors farmacològics de l'esfingomielinasa àcida (imipramina), com la regulació a la baixa d'aquest enzim amb ARNs d'interferència disminueixen el dany hepàtic causat per I/R. En definitiva, s'observa que la generació de ceramida via ASMasa contribueix a la mort hepatocel·lular induïda per I/R mitjançant un mecanisme apoptòtic depenent de la mitocòndria, i estratègies encaminades a disminuir la generació de ceramida poden protegir front el dany hepàtic causat per I/R. <br/>Paral·lelament, vam observar que l'activació hepàtica d'NF-κB després de la I/R és sensible a l'estat redox cel·lular, i que hi ha una activació diferencial dels gens κB depenents segons el tipus cel·lular: en els hepatòcits, el mecanisme d'activació d'NF-κB és dependent de Src i provoca una subsegüent activació de gens protectors κB depenents, en canvi en les cèl·lules de Kupffer, hi ha una activació canònica d'NF-κB i es transactiven els gens proinflamatoris κB depenents. Vam observar que isquèmies llargues indueixen estrès oxidatiu a l'hepatòcit disminuint l'activació d'NF-κB i l'expressió de gens antiapotòtics com la MnSOD i cIAP, i en canvi, la inactivació de les cèl·lules de Kupffer durant la I/R, disminuïa la producció de gens proinflamatoris κB depenents com TNF i IL-1β. De manera que, vam demostrar que estratègies antioxidants específiques encaminades a disminuir la producció de radicals als hepatòcits pot contribuir no només a reduir l'impacte directe dels radicals en la generació de dany hepàtic, sinó també en el manteniment de l'activació dels gens protectors κB depenents durant la isquèmia/reperfusió. |
| publishDate |
2009 |
| dc.date.none.fl_str_mv |
2009 2009 2009 2011 |
| dc.type.none.fl_str_mv |
info:eu-repo/semantics/doctoralThesis info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
| format |
doctoralThesis |
| status_str |
publishedVersion |
| dc.identifier.none.fl_str_mv |
http://www.tdx.cat/TDX-1209109-120052 http://hdl.handle.net/10803/913 |
| url |
http://www.tdx.cat/TDX-1209109-120052 http://hdl.handle.net/10803/913 |
| dc.language.none.fl_str_mv |
Catalán |
| language_invalid_str_mv |
Catalán |
| dc.rights.none.fl_str_mv |
info:eu-repo/semantics/openAccess |
| eu_rights_str_mv |
openAccess |
| dc.format.none.fl_str_mv |
application/pdf application/pdf |
| dc.publisher.none.fl_str_mv |
Universitat de Barcelona |
| publisher.none.fl_str_mv |
Universitat de Barcelona |
| dc.source.none.fl_str_mv |
TDX (Tesis Doctorals en Xarxa) reponame:TDR. Tesis Doctorales en Red instname:CBUC, CESCA |
| instname_str |
CBUC, CESCA |
| reponame_str |
TDR. Tesis Doctorales en Red |
| collection |
TDR. Tesis Doctorales en Red |
| repository.name.fl_str_mv |
|
| repository.mail.fl_str_mv |
|
| _version_ |
1869404352979927040 |
| spelling |
Mecanismes de senyalització intracel·lulars en isquèmia/reperfusió hepàticaLlacuna Durán, LauraIsquèmia/reperfusióFetgeTransplantamentsCiències de la Salut616El dany produït per isquèmia/reperfusió (I/R) pot ser un problema clínic per a diferents òrgans com el cervell, cor, ronyó o fetge, i és un fenomen on el dany cel·lular en un òrgan hipòxic és accentuant per la subsegüent arribada d'oxigen.<br/>El dany hepàtic per I/R pot donar-se durant transplantaments, xocs circulatoris i reseccions de fetge per a tumors, i a més, contribueix a disminuir la quantitat de fetges disponibles per a ser trasplantats a causa de l'elevada susceptibilitat dels fetges marginals a la isquèmia. En efecte doncs, minimitzar els efectes adversos del dany per I/R podrien significar un augment dels èxits en els trasplantaments hepàtics.<br/>La isquèmia ja causa certa mort cel·lular per se, però el principal dany hepàtic es manifesta durant el procés de reperfusió. El procés del dany produït per I/R combina molts factor interrelacionats que produeixen una cascada de respostes que culminen amb una fallida hepàtica. Hi ha una clara activació de cèl·lules de Kupffer, cèl·lules polimorfonuclears i cèl·lules endotelials. <br/>L'apoptosi, o mort cel·lular programada, és reconeguda com a clau en el dany produït per isquèmia/reperfusió, essent el factor de necrosi tumoral (TNF) un element crític en aquest procés. En aquest context, la ceramida ha emergit com un lípid intermediari que juga un rol important en la resposta a l'estrès i mort cel·lular induïda per TNF. Tot i que els nivells de ceramida poden incrementar per la via de síntesis de novo, la hidròlisi de la esfingomielina mitjançant l'activació d'esfingomielinases (SMases), tant l'àcida com la neutra, constitueix una via efectora ràpida i habitual per a la generació de ceramida després de la unió del TNF al seu receptor de membrana. En particular, resultats previs han demostrat que l'esfingomielinasa àcida està implicada en l'apoptosi hepatocel·lular i el dany hepàtic induït pel TNF. Els radicals lliures generats durant la reperfusió i la influència del TNF en el dany hepàtic per isquèmia/reperfusió apunten als esfingolípids com a possibles mediadors. A més, s'han observat increments en els nivells hepàtics de ceramida en processos d'isquèmia freda i reperfusió en calent, tot i que les seves conseqüències i regulació no han estat prèviament caracteritzades. <br/>Per altra banda, el factor de transcripció nuclear κB (NF-κB) es coneix com a regulador de vies d'inflamació i de supervivència, és a dir que participa tant en mecanismes protectors com en la generació de citocines inflamatòries, i el balanç d'aquests dos efectes controla finalment el grau de dany hepàtic durant la I/R. S'ha observat que les espècies reactives d'oxigen (ROS) poden interferir en l'activació d'NF-κB, i els ROS juntament amb el TNF s'han descrit com a participants claus en el desenvolupament del dany causat per la I/R hepàtica. <br/><br/>De manera que els objectius d'aquest estudi van ser en primer lloc examinarel paper rol de l'esfingomielinasa àcida en l'homeòstasi de la ceramida i la seva contribució en el dany provocat per I/R hepàtica, i en segon lloc ens vàrem proposar analitzar el paper d'NF-κB en la isquèmia/reperfusió.<br/><br/>Vàrem observar que durant la I/R hi ha acumulació transitòria de ceramida degut a l'activació seqüencial de l'esfingomielinasa àcida seguit de l'activació de la ceramidasa àcida. També vam demostrar que la generació de ceramida via esfingomielinasa àcida (ASMasa) activa JNK provocant la fosforilació i translocació de BimL a la mitocòndria, i que tant l'administració d'inhibidors farmacològics de l'esfingomielinasa àcida (imipramina), com la regulació a la baixa d'aquest enzim amb ARNs d'interferència disminueixen el dany hepàtic causat per I/R. En definitiva, s'observa que la generació de ceramida via ASMasa contribueix a la mort hepatocel·lular induïda per I/R mitjançant un mecanisme apoptòtic depenent de la mitocòndria, i estratègies encaminades a disminuir la generació de ceramida poden protegir front el dany hepàtic causat per I/R. <br/>Paral·lelament, vam observar que l'activació hepàtica d'NF-κB després de la I/R és sensible a l'estat redox cel·lular, i que hi ha una activació diferencial dels gens κB depenents segons el tipus cel·lular: en els hepatòcits, el mecanisme d'activació d'NF-κB és dependent de Src i provoca una subsegüent activació de gens protectors κB depenents, en canvi en les cèl·lules de Kupffer, hi ha una activació canònica d'NF-κB i es transactiven els gens proinflamatoris κB depenents. Vam observar que isquèmies llargues indueixen estrès oxidatiu a l'hepatòcit disminuint l'activació d'NF-κB i l'expressió de gens antiapotòtics com la MnSOD i cIAP, i en canvi, la inactivació de les cèl·lules de Kupffer durant la I/R, disminuïa la producció de gens proinflamatoris κB depenents com TNF i IL-1β. De manera que, vam demostrar que estratègies antioxidants específiques encaminades a disminuir la producció de radicals als hepatòcits pot contribuir no només a reduir l'impacte directe dels radicals en la generació de dany hepàtic, sinó també en el manteniment de l'activació dels gens protectors κB depenents durant la isquèmia/reperfusió.Universitat de BarcelonaMorales Muñoz, AlbertFernández-Checa Torres, José CarlosEnrich Bastús, CarlesUniversitat de Barcelona. Departament de Biologia Cel·lular i Anatomia Patològica2011200920092009info:eu-repo/semantics/doctoralThesisinfo:eu-repo/semantics/publishedVersionapplication/pdfapplication/pdfhttp://www.tdx.cat/TDX-1209109-120052http://hdl.handle.net/10803/913TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)reponame:TDR. Tesis Doctorales en Redinstname:CBUC, CESCACatalánADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.info:eu-repo/semantics/openAccessoai:www.tdx.cat:10803/9132026-06-14T12:46:07Z |
| score |
15.300724 |