Identification and characterization of novel latency-reversing agents to clear HIV-1 viral reservoir
La terapia antirretroviral ha cambiado la perspectiva sobre la infección por VIH-1 de enfermedad letal a crónica. Aun así, el reservorio latente del VIH-1 es una de las mayores barreras para lograr una cura. La estrategia "shock and kill" se basa en inducir la transcripción viral del provi...
| Autor: | |
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| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Fecha de publicación: | 2019 |
| País: | España |
| Institución: | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Repositorio: | Dipòsit Digital de Documents de la UAB |
| Idioma: | inglés |
| OAI Identifier: | oai:ddd.uab.cat:240711 |
| Acceso en línea: | https://ddd.uab.cat/record/240711 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | VIH-1 Latència Latencia Latency Virologia Virología Virology Ciències Experimentals |
| Sumario: | La terapia antirretroviral ha cambiado la perspectiva sobre la infección por VIH-1 de enfermedad letal a crónica. Aun así, el reservorio latente del VIH-1 es una de las mayores barreras para lograr una cura. La estrategia "shock and kill" se basa en inducir la transcripción viral del provirus latente del VIH-1 seguido de la muerte selectiva de las células reactivadas. Aunque muchos agentes reversores de la latencia (LRAs) han sido identificados y testados, ninguno ha logrado erradicar eficazmente dicho reservorio. Dada la necesidad de nuevos agentes y estrategias capaces de eliminar el reservorio latente, hemos propuesto moduladores de la respuesta inmune innata o del ciclo celular para dicho fin. El estudio de moduladores de la inmunidad innata puede representar una alternativa dadas sus funciones intrínsecas, i. e., protección y eliminación de infecciones. Acitretina, regulador de la inmunidad innata aprobado contra la psoriasis, ha sido propuesto como inductor de la reactivación del VIH-1 y la muerte de las células infectadas. A pesar de ello, el efecto de acitretina en la reactivación fue muy modesto en la mayoría de modelos celulares que testamos, aunque se detectó la activación de la vía de RIG-I, y una ligera inducción de la reactivación viral en un modelo no clonal de células T. Además, acitretina tampoco promovió la eliminación de las células infectadas. Los compuestos anti-cáncer también han sido propuestos como estrategia contra el reservorio, debido a la habilidad de ciertos agentes para modificar la transcripción génica o promover la apoptosis. El cribado de una librería de compuestos anti-cancer reportó varias dianas cuya inhibición reactivó el VIH-1, incluyendo histona deacetilasas (HDACs), Janus quinasas (JAKs), IκB quinasas (IKKs) y proteínas "heat-shock" (HSPs). Entre los nuevos LRAs identificados, los inhibidores de Aurora kinasas (AURKi) representaron la mayor familia de compuestos, no descritos como LRAs, que mostraron capacidad de reactivación del VIH-1 de forma significativa y consistente. Los AURKi mejoraron la reactivación mediada por los HDACi, sugiriendo la habilidad para reactivar distintos provirus insertados. Curiosamente, AURKi restringió la replicación aguda del VIH-1, insinuando un papel dual para dichos compuestos en la infección por VIH-1. Midostaurin, un inhibidor de multi-quinasas aprobado contra la leucemia, también se identificó como LRA. Midostaurin reactivó el VIH-1, tanto por si solo como en combinación con otros LRAs, corroborando previos reportes que asociaron esa actividad con la activación de la vía de NF-κB. Además, también se observó una inhibición de la infección aguda del VIH-1 en células primarias dependiente de SAMHD1 no descrita. El hecho de que los AURKi y midostaurina mejoren la reactivación del VIH-1 en combinación con otros LRAs, corrobora la idea de que distintos compuestos pueden ser necesarios para reactivar todos los provirus integrados, presentando así distintas especificidades para la reactivación del provirus que dependan de su lugar de integración en el genoma. Estas observaciones plantean dudas sobre los modelos usados para estudiar la latencia del VIH-1, pues los modelos clonales podrían ser inadecuados por la falta de heterogeneidad de lugares de integración. En conjunto, nuestros resultados sugieren que la modulación de la inmunidad innata y ciclo celular podrían incluirse en el desarrollo de futuros LRAs para la estrategia "shock and kill"; aun así, investigaciones adicionales siguen siendo necesarias con tal de avanzar hacia la cura del VIH-1. |
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