Role of the protease MT4-MMP in the arterial vasculature

Tesis doctoral inédita, leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Fecha de lectura: 22 de abril de 2016

Detalles Bibliográficos
Autor: Martín Alonso, Mara
Tipo de recurso: tesis doctoral
Fecha de publicación:2016
País:España
Institución:Universidad Autónoma de Madrid
Repositorio:Biblos-e Archivo. Repositorio Institucional de la UAM
Idioma:inglés
OAI Identifier:oai:repositorio.uam.es:10486/672890
Acceso en línea:http://hdl.handle.net/10486/672890
Access Level:acceso abierto
Palabra clave:Endotelio vascular - Tesis doctorales
Arterias - Tesis doctorales
Medicina
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spelling Role of the protease MT4-MMP in the arterial vasculatureMartín Alonso, MaraEndotelio vascular - Tesis doctoralesArterias - Tesis doctoralesMedicinaTesis doctoral inédita, leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Fecha de lectura: 22 de abril de 2016Vascular smooth muscle cells (SMCs) within the media layer of the arterial vasculature define vessel wall mechano-elastic properties by the generation of a specific extracellular matrix (ECM) and contraction. This ECM is mainly composed by elastin and collagen fibres that confer the optimal elasticity and recoil necessary for the wall to support the energy load with every heart contraction as in big conductance vessels. These vessels conduct the blood flow to resistance vasculature that mediates distribution to the different organs/tissues of the body through vessel diameter regulation. Alterations in the mechano-elastic properties of the vessel wall result in pathological processes as vessel dilations and aneurysms. Mt4-mmp (membrane-type 4 matrix metalloproteinase, also called Mmp17) is expressed in mouse vascular SMCs with undescribed functions or substrates so far. Analysis of Mt4-mmp-deficient mice revealed impeded vascular SMC maturation with altered cell orientation and ECM connections, impacting in vessel wall structure and leading to hemodynamic vascular changes as hypotension. Mt4-mmp-/- aortas were unable to bear increased blood pressure presenting higher susceptibility to thoracic aortic aneurysms (TAA) development in response to angiotensin II. Also, null immature vascular SMCs produced larger neointima in a model of vessel injury. Normal phenotype of the arterial vessel wall was restored after expression of catalytic-active Mt4-mmp by lentivirus injection in null neonates, indicating the dependence of the vascular phenotype of Mt4-mmp-/- on its catalytic activity. Consistently, we demonstrated that Mt4-mmp cleaves the matricellular protein osteopontin (Opn) during aortic wall development leading to c-Jun N-terminal kinase (JNK) signalling. Lentiviral-driven restoration of the N-terminal Opn fragment generated by Mt4-mmp cleavage in the null mice rescued the aortic phenotype and JNK phosphorylation in Mt4-mmp-/- neonates. Reinforcing the importance of Mt4-mmp in arterial performance, we found a mutation in a patient suffering thoracic aortic aneurysms and dissections (TAAD) that impeded metalloproteinase expression (MT4-MMP-R373H), strengthening the implication of MT4-MMP in arterial vessel wall function and pathology.Las células de musculatura lisa vascular (del inglés smooth muscle cells, SMCs) de la pared arterial son las responsables de conferir las propiedades mecano-elásticas a las arterias mediante la síntesis y organización de una matriz extracelular específica (del inglés extracellular matrix, ECM) y la contracción. Esta ECM está compuesta principalmente por fibras de colágeno y de elastina que aportan la elasticidad y retroceso necesario para que la pared soporte la carga de energía derivada de cada contracción cardiaca en las grandes arterias de conductancia que transfieren el flujo sanguíneo a las arterias de resistencia, encargadas de regular el aporte de sangre a los órganos y tejidos mediante el control de su diámetro. Las alteraciones en estas propiedades mecánico-elásticas de la pared vascular están ligadas a la generación de patologías vasculares como la formación de aneurismas. Mt4-mmp (del inglés membrane-type 4 matrix metalloproteinase, también conocida como Mmp17) se expresa en SMCs vasculares, donde aún no se conoce la función o posible(s) sustrato(s). El análisis de la vasculatura del ratón deficiente en Mt4-mmp (Mt4-mmp-/-) reveló que la ausencia de Mt4-mmp impide la correcta maduración de las SMCs en la aorta, que presentan una distribución y una conexión con la ECM alterada, lo que afecta a la estructura de la pared y genera cambios hemodinámicos. Como resultado, el ratón deficiente es hipotenso y tiene mayor susceptibilidad a daño. En particular, desarrolla más frecuentemente aneurismas torácicos aórticos en respuesta a angiotensina II y una mayor íntima en respuesta a daño. El fenotipo de la pared vascular pudo ser restaurado en el ratón Mt4-mmp-/- tras la inyección de lentivirus que codificaban para la proteína Mt4-mmp catalíticamente activa. En concordancia con lo anterior, hemos descubierto que la actividad catalítica de Mt4-mmp es necesaria durante el desarrollo de la aorta, procesando una proteína denominada osteopontin (Opn) que induce la señalización por la quinasa c-Jun N-terminal (JNK). De hecho, la expresión mediada por lentivirus del fragmento N-terminal de Opn resultante del corte de Mt4-mmp, rescata el fenotipo y la fosforilación de JNK en la aorta de ratones Mt4-mmp-/- neonatos. El análisis de mutaciones de MT4-MMP en pacientes con aneurisma torácico aórtico, determinó la presencia de una mutación que impide su expresión (MT4-MMP-R373H) reforzando el hecho de que Mt4-mmp es necesaria para el correcto funcionamiento de la pared vascular arterial.García Arroyo, AliciaDepartamento de BioquímicaFacultad de MedicinaCentro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III (CNIC) 20162016-04-22doctoral thesishttp://purl.org/coar/resource_type/c_db06NAhttp://purl.org/coar/version/c_be7fb7dd8ff6fe43info:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10486/672890reponame:Biblos-e Archivo. 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