Prediction of Drug-Induced Proarrhythmic Risk through Modelling and Simulation of Cardiac Electrophysiological Activity
[ES] La Torsade de Pointes (TdP) es una arritmia ventricular grave y potencialmente mortal. Este tipo de arritmia puede aparecer por diversas causas, siendo una de las más relevantes la toma de medicamentos. La TdP inducida por fármacos constituye un reto en seguridad farmacológica, llegando a ser r...
| Autor: | |
|---|---|
| Formato: | tesis doctoral |
| Fecha de publicación: | 2025 |
| País: | España |
| Recursos: | Universitat Politècnica de València (UPV) |
| Repositorio: | RiuNet. Repositorio Institucional de la Universitat Politécnica de Valéncia |
| Idioma: | inglés |
| OAI Identifier: | oai:riunet.upv.es:10251/229756 |
| Acesso em linha: | https://riunet.upv.es/handle/10251/229756 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palavra-chave: | In silico cardiac simulation Torsade de Pointes (TdP) Electrophysiology Cardiac safety Mathematical modelling Computer simulation Simulaciones cardíacas in silico 03.- Garantizar una vida saludable y promover el bienestar para todos y todas en todas las edades 09.- Desarrollar infraestructuras resilientes, promover la industrialización inclusiva y sostenible, y fomentar la innovación |
| Resumo: | [ES] La Torsade de Pointes (TdP) es una arritmia ventricular grave y potencialmente mortal. Este tipo de arritmia puede aparecer por diversas causas, siendo una de las más relevantes la toma de medicamentos. La TdP inducida por fármacos constituye un reto en seguridad farmacológica, llegando a ser responsable de la retirada de muchos fármacos del mercado. Por ello, realizar una correcta predicción del riresgo proarrítmico de los fármacos es crucial para la seguridad de los pacientes. Aunque los métodos actuales de evaluación del riesgo de TdP son eficaces, resultan costosos y presentan limitaciones. En los últimos años, las simulaciones cardíacas in silico han surgido como herramientas prometedoras para mejorar la evaluación farmacológica, complementando los métodos de evaluación actuales y mejorando la eficiencia y la precisión. El objetivo principal de esta tesis doctoral ha sido desarrollar herramientas computacionales para mejorar la predicción del riesgo proarrítmico inducido por fármacos. La metodología se ha basado principalmente en una versión modificada del modelo computacional del potencial de acción ventricular de O'Hara. En primer lugar, este modelo in silico se utilizó para simular los efectos de 109 fármacos y analizar distintos biomarcadores como Tx, TqNet, Ttriang y TEAD con el fin de construir herramientas de predicción de TdP. En segundo lugar, se estudió el papel de la variabilidad electrofisiológica. Para ello, se construyó una población de más de 800 modelos electrofisiológicos para simular las diferencias interindividuales en la respuesta a la exposición a fármacos y se desarrolló un clasificador ternario basado en Máquinas de Vectores de Soporte. Finalmente, se analizó el impacto del sexo y la función renal mediante la integración de modelos farmacocinéticos (PK) y una población de modelos electrofisiológicos (EP) de 300 hombres y 300 mujeres. El clasificador binario basado en árboles de decisión, que combina los biomarcadores Tx, TqNet, Ttriang, logró un accuracy del 94,5%, superando los resultados de la prueba utilizada actualmente por las agencias reguladoras, el test hERG IC50, que obtuvo un accuracy del 78,9%. Además, el estudio identificó que los cambios en las corrientes iónicas IKr, ICaL, INaL e IKs fueron los principales responsables del riesgo de TdP. A partir de estos hallazgos, se desarrolló una herramienta web basada en más de 450 000 simulaciones que ofrece la posibilidad de evaluar el riesgo proarrítmico de un fármaco de forma rápida y sencilla. Por otro lado, el clasificador ternario que consideraba la variabilidad interindividual aumentó la accuracy de la predicción de riesgo de TdP en más de un 20% en comparación con el clasificador sin variabilidad interindividual. Respecto al efecto del sexo y la función renal, las simulaciones evidenciaron que las mujeres con función renal alterada presentan mayor susceptibilidad a las arritmias inducidas por fármacos. Además, la metodología propuesta integrando los modelos PK y EP ayudó a determinar los regímenes de máxima dosis segura para subgrupos específicos de pacientes. Además, como prueba de concepto, también se realizaron simulaciones en 3D de los efectos del dofetilide, obteniendo prolongaciones del intervalo QT similares a los datos clínicos publicados. En conclusión, las metodologías desarrolladas en esta tesis doctoral mejoran la predicción del riesgo de TdP inducida por fármacos, contribuyendo al desarrollo de medicamentos más seguros y a estrategias de tratamiento más personalizadas. Los resultados presentados demuestran el impacto que pueden tener las herramientas in silico en el avance de las evaluaciones de seguridad farmacológica. Además, se espera que los hallazgos de esta tesis doctoral abran nuevas vías para futuras investigaciones en el ámbito de las simulaciones cardiacas in silico, lo que en última instancia conducirá a mejores evaluaciones de seguridad cardíaca y a una mayor seguridad farmacológica en general. |
|---|