Polycomb RING1B in neural stem cells proliferation

114 p.-33 fig.-2 tab.

Detalles Bibliográficos
Autor: Nicolini, Fabio
Tipo de recurso: tesis doctoral
Fecha de publicación:2017
País:España
Institución:Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC)
Repositorio:DIGITAL.CSIC. Repositorio Institucional del CSIC
OAI Identifier:oai:digital.csic.es:10261/155765
Acceso en línea:http://hdl.handle.net/10261/155765
Access Level:acceso abierto
Palabra clave:Polycomb
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spelling Polycomb RING1B in neural stem cells proliferationNicolini, FabioPolycombEpigeneticsNeural stem cellsProliferation114 p.-33 fig.-2 tab.[EN] Polycomb Repressive Complex 1 complexes responsible for monoubiquitination of histone H2A at lysine 119. RING1B has been described as transcriptional repressor and chromatin modifier, indispensable for a proper embryonic development and lineage specification in cellular differentiation. Previous work in our laboratory has revealed additional, non transcriptional functions for RING1B i.e in S-phase progression. Using unperturbed neural stem cells (NSCs) derived from a murine conditional model of loss-of-function of RING1B, we unveil roles of RING1B in cell proliferation, DNA damage and redox homeostasis, independently of its activity as transcriptional repressor. RING1B deficiency caused p21/CDKN1A upregulation, the principal mediator of the proliferative defect. This is mostly due to activation of DNA damage response (DDR). Upregulation of p21 followed the known ATM/P53/p21 DDR axis, as shown by restoration of proliferation rate in p21/Cdkn1a and Tp53 knock out NSCs, or in the presence of ATM inhibitor. Concurrent with proliferation arrest of RING1B-depleted NSCs, accumulation of doublestrand breaks (DSBs) originated, at least in part, by an increase in endogenous Reactive Oxygen Species (ROS). Consistently, treatment with antioxidant was able to decrease DNA damage and recover normal proliferation. This essential function, preventing accumulation of ROS in NSCs was fulfilled by RING1B, but not its paralog RING1A through stabilization of Polycomb cofactor BMI-1.In summary, we have identified a novel function of RING1B promoting proliferation of multipotent progenitors through the maintenance of physiological levels of oxidative stress, avoiding and managing a response to DNA damage through mechanisms independent, at least partially, of its better known as transcriptional repressor and instead assuring the stability of its own cofactor in NSCs.[ES] La proteína RING1B es el componente principal del Complejo Represor Polycomb 1 (Polycomb Repressive Complex , PRC1) y cataliza la monoubiquitinación de la lisina 119 de la histona H2A. RING1B se ha descrito como un represor transcripcional y modificador de la cromatina y se conoce para su papel clave en el correcto desarrollo del embrión y especificación celular en la diferenciación celular. Recientemente, en nuestro laboratorio se han descrito para RING1B funciones adicionales a las transcripcionales, tales como la correcta progresión por la fase S del ciclo celular. En este trabajo hemos utilizado como modelo experimental células madre neurales crecidas en condiciones de proliferación, y hemos podido desvelar la participación de RING1B en la proliferación celular, daño al DNA y control de la homeostasis oxidativa. La deficiencia de RING1B causa una mayor expresión del inhibidor del ciclo celular p21/CDKN1A que ha resultado ser el principal mediador de la parada proliferativa. La expresión de p21/CDKN1A es consecuencia de la activación de una respuesta a daño al DNA y no simplemente de la ausencia de una represión transcripcional. En la respuesta a daño a DNA participan la quinasa ATM y la proteína P53, como demuestra la recuperación de la proliferación en ausencia de p21/Cdkn1a o Tp53, y también por tratamiento con un inhibidor de la actividad quinasa de ATM. En este trabajo se ha demostrado como RING1B es.Financiación de los proyectos SAF2013-47997-P del Ministerio de Economía y Competividad (MINECO) y S2010/BMD-2470 del programa ONCOCYCLE de la Comunidad Autónoma de Madrid. Beca FPI concedida por el Campus Excelencia Internacional-Universidad Autónoma de Madrid (CEI-UAM)Peer reviewedCSIC - Centro de Investigaciones Biológicas Margarita Salas (CIB)Universidad Autónoma de MadridVidal, MiguelCalés, CarmelaMinisterio de Economía y Competitividad (España)Comunidad de MadridConsejo Superior de Investigaciones Científicas [https://ror.org/02gfc7t72]201720172017info:eu-repo/semantics/doctoralThesishttp://purl.org/coar/resource_type/c_db06http://hdl.handle.net/10261/155765reponame:DIGITAL.CSIC. Repositorio Institucional del CSICinstname:Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC)EspañolSíinfo:eu-repo/semantics/openAccessoai:digital.csic.es:10261/1557652026-05-22T06:33:51Z
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