Evaluación de potenciales biomarcadores de elevada sensibilidad a la radioterapia
La radioteràpia (RT), en les seves múltiples aplicacions, proporciona beneficis terapèutics clau en el tractament del càncer, com el control tumoral local, la reducció de la recaiguda, així com la disminució de la morbiditat dels pacients. No obstant això, també pot generar efectes adversos que es p...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Fecha de publicación: | 2025 |
| País: | España |
| Institución: | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Repositorio: | Dipòsit Digital de Documents de la UAB |
| Idioma: | español |
| OAI Identifier: | oai:ddd.uab.cat:322062 |
| Acceso en línea: | https://ddd.uab.cat/record/322062 |
| Access Level: | acceso embargado |
| Palabra clave: | Biomarcadors Biomarkers Biomarcadores Radioteràpia Radiotherapy Radioterapia Radiosensibilitat Radiosensitivity Radiosensibilidad Ciències Experimentals |
| Sumario: | La radioteràpia (RT), en les seves múltiples aplicacions, proporciona beneficis terapèutics clau en el tractament del càncer, com el control tumoral local, la reducció de la recaiguda, així com la disminució de la morbiditat dels pacients. No obstant això, també pot generar efectes adversos que es poden distingir en aguts, considerats reversibles i que apareixen a curt termini, o crònics, que impliquen una toxicitat tardana i que poden afectar de manera substancial la qualitat de vida del pacient. Aquest és el cas de les pacients de càncer de mama, que poden desenvolupar fibrosi mamària, o dels pacients de càncer de tiroide, que poden desenvolupar xerostomia. Cal assenyalar que només el 5-10% dels pacients tractats amb RT desenvoluparan efectes adversos, i que l'aparició d'aquests efectes pot estar lligada a una major sensibilitat intrínseca a les radiacions ionitzants. A aquests pacients se'ls considera com a radiosensibles. En aquest sentit, estudiar el fenomen de la radiosensibilitat és fonamental per avançar cap a un tractament personalitzat. En aquesta tesi es proposa com a objectiu principal l'avaluació de biomarcadors de radiosensibilitat aplicables a la clínica en càncer de mama i de tiroide. Primer, en la cohort de pacients de càncer de mama es van avaluar sis potencials biomarcadors associats a fibrosi. D'aquests, i després d'ajustar per covariables, van presentar resultats robusts: l'assaig G2, que indica la funcionalitat del punt de control del cicle cel·lular G2/M; i la prova d'inestabilitat cromosòmica amb diepoxibutà. A més, es van avaluar les possibles correlacions entre els biomarcadors, destacant la correlació negativa entre γ-H2AX i l'apoptosi radioinduïda. En aquesta mateixa cohort, i considerant la variabilitat interindividual, es va investigar si existien diferències genètiques entre aquelles pacients amb una taxa més alta i més baixa d'apoptosi radioinduïda. Els resultats obtinguts van indicar que unes variants en el gen TP53 i en el gen FAS estaven representades de manera diferent entre els grups estudiats. Ambdós gens participen en el procés d'apoptosi: TP53 en la via intrínseca i FAS en la via extrínseca. Aquests resultats ens indiquen que els biomarcadors moleculars podrien estar determinats per la variabilitat genètica interindividual. En la cohort de càncer de tiroide papil·lar, l'efecte advers considerat va ser l'aparició de xerostomia després del tractament amb iode radioactiu (I-131). En aquesta cohort es va realitzar un estudi genètic i epigenètic a partir de mostres de saliva. Els resultats del nostre estudi van identificar 62 variants genètiques associades al desenvolupament de xerostomia, de les quals 28 presentaven també un patró de metilació diferencial. D'acord amb la seva funció i relació amb aquest efecte secundari es van seleccionar 10 gens, que codificaven proteïnes implicades en: la regulació de la saliva, com PRH1 (proteïnes salivals), TAS2R46 (receptor del gust amb efecte en la secreció) i PRR4 (protecció de la mucosa oral); la síndrome de Sjögren, com TOR1AIP1 o FMN2; el control del sistema immune, com HLA-DRB1; la regeneració cel·lular, com FOXD4L5 i PAPPA2; la regulació de cèl·lules secretores, com FAM149A; i patologies neuropsiquiàtriques, com SYN3. A més, també es van identificar gens implicats en la reparació de l'ADN, com ATM, BRCA2 i RAD51B, en la senyalització de processos clau com el creixement i diferenciació cel·lular, com TGFBR1, i en el manteniment de l'estabilitat genòmica, com XRCC4 i TANC1. En conjunt, els resultats d'aquesta tesi permeten avançar en la comprensió de la base biològica subjacent a l'aparició d'efectes adversos després de la RT. Per tant, contribuiran al desenvolupament de biomarcadors que permetin anticipar i prevenir complicacions associades a la RT, promovent així una medicina personalitzada en oncologia. |
|---|