Estudi molecular i funcional del receptor d'insulina en síndromes de resistència a la insulina
Des del descobriment de la insulina per Banting i Best el 1922 s'ha fet un gran progrés en el coneixement i la comprensió de la seva química, fisiologia i mode d'acció (1). Totes les accions que du a terme aquesta hormona pancreàtica, tant les metabòliques com les mitogèniques, es donen a...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Fecha de publicación: | 2001 |
| País: | España |
| Institución: | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Repositorio: | Dipòsit Digital de Documents de la UAB |
| Idioma: | español |
| OAI Identifier: | oai:ddd.uab.cat:37777 |
| Acceso en línea: | https://ddd.uab.cat/record/37777 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Resistència a la insulina Insulina |
| Sumario: | Des del descobriment de la insulina per Banting i Best el 1922 s'ha fet un gran progrés en el coneixement i la comprensió de la seva química, fisiologia i mode d'acció (1). Totes les accions que du a terme aquesta hormona pancreàtica, tant les metabòliques com les mitogèniques, es donen a través del seu receptor. Aquest és un receptor de membrana, constituït per dues subunitats a que són extracel·lulars i que uneixen la insulina, i dues subunitats b, amb una regió transmembrana i una regió intracel·lular que té activitat tirosina quinasa intrínseca (2). Ja que el receptor és el primer pas en la senyalització iniciada per la insulina, ha estat considerat com un candidat a patir mutacions que serien les responsables de la disrupció del senyal de la insulina i conseqüentment donarien lloc a la resistència a la insulina. S'han descrit tres síndromes genètiques de resitència a la insulina associades a mutacions en el gen del receptor d'insulina: Síndrome de Leprechaunisme, Síndrome de Rabson-Mendenhall i Síndrome de Resistència Tipus A a la insulina, encara que també s'han descrit algunes mutacions en alguns pacients afectes de Lipodistròfia i Obesitat. En el present treball s'han estudiat 18 pacients amb síndromes associades a resistència a la insulina. L'estudi molecular dels receptors mitjançant amplificació per PCR i seqüenciació automàtica, va permetre detectar tres noves mutacions en heterozigosi en tres pacients afectes de resistència a la insulina Tipus A (A1 Leu140/acceptor d'spicing-1239Aturada, A2 acceptor d'spicing-1239Aturada i A3 Val1028), dues mutacions prèviament descrites en un pacient afecte de la Síndrome de Rabson-Mendenhall (RM1 Lys15 i Aturada1000), i una variació en un individu control (Val985Met), a més de diferents polimorfismes. L'estudi funcional dels receptors portadors de les noves mutacions va concloure que la mutació Leu140 s'expressa menys que els receptors WT, en conseqüència uneix menys insulina i presenta una activitat tirosina quinasa disminuïda. La mutació Val1028 afecta a la seqüència consens d'unió de l'ATP i per tant aboleix l'activitat tirosina quinasa. Per últim la mutació d'splicing-1239Aturada dóna com a resultat dos mRNAs anòmals i deferents, però que al ser traduïts donen lloc a la mateixa proteïna: al receptor li manca l'extrem C-terminal (l'exó 22). Aquest receptor mutat s'expressa normalment, uneix un 50% d'insulina comparat amb els WT i no presenta activitat tirosina quinasa. Per tant es pot concloure que la resistència a la insulina que pateixen els pacients portadors d'aquestes mutacions, és deguda a l'efecte que les mutacions exerceixen sobre la funcionalitat dels receptors. |
|---|