Caracterización epigenética de la heterogeneidad intratumoral espacial y temporal. comparativa entre tumor primario y metástasis hepáticas de cáncer colorectal
Introducció: Durant el procés de carcinogènesi del CCR, hi ha una acumulació progressiva d'alteracions genètiques i epigenètiques a la transició teixit normal-adenoma-adenocarcinoma. A partir d'aquestes, ha estat possible establir un consens de diferents subtipus tumorals i on es posa de m...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Fecha de publicación: | 2022 |
| País: | España |
| Institución: | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Repositorio: | Dipòsit Digital de Documents de la UAB |
| Idioma: | español |
| OAI Identifier: | oai:ddd.uab.cat:268132 |
| Acceso en línea: | https://ddd.uab.cat/record/268132 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Cáncer colorectal Cáncer colorrectal Colorectal cancer Heterogeneitat Heterogeneidad Heterogeneity Epigenètica Epigenética Epigenetic Ciències de la Salut |
| Sumario: | Introducció: Durant el procés de carcinogènesi del CCR, hi ha una acumulació progressiva d'alteracions genètiques i epigenètiques a la transició teixit normal-adenoma-adenocarcinoma. A partir d'aquestes, ha estat possible establir un consens de diferents subtipus tumorals i on es posa de manifest l'heterogeneïtat tumoral del CCR. A nivell clínic, només disposem en el moment actual de la mutació a RAS, com a factor de selecció de tractament, per la qual cosa globalment tractem els pacients de CCR de forma homogènia, però el seu pronòstic és molt variable, probablement per la pròpia heterogeneïtat que aquesta neoplàsia presenta. En aquest treball es pretén valorar l'ús de l'epigenètica com a eina diferenciadora de l'heterogeneïtat tumoral. Primer, analitzant l'heterogeneïtat intratumoral espacial, determinant epigenèticament quines són les regions del tumor més divergents, i posteriorment estudiant l'heterogeneïtat intertumoral i intratumoral temporal, definint les regions del tumor que són més similars a la metàstasi apariada. Metodologia: Es van reclutar mostres de teixit inclòs en parafina de 79 pacients amb CCR, incloent 23 casos amb metàstasis hepàtiques apariades, des de 1990 fins a 2012, procedents de H. Germans Trias i Pujol i de l'H. Valle Hebrón. Es van incloure de manera retrospectiva havent signat el consentiment informat. Al Servei d'Anatomia Patològica es va realitzar la delimitació de les regions a estudi, per a una macrodissecció posterior, i per a l'anàlisi de característiques histopatològiques de les mostres. L'anàlisi dels perfils de metilació de l'ADN es va realitzar mitjançant la tecnologia de microarrays d'Illumina, i l'anàlisi de dades mitjançant l'entorn estadístic R. L'anàlisi estadística de les variables clinicopatològiques i moleculars es va fer mitjançant el programari SPSS. Resultats: Breument, les característiques clinicopatològiques i moleculars de la cohort d'estudi van ser: edat major de 60 anys en un 60%, malaltia localitzada en un 80%, localització còlon esquerre en un 60%, MSI 14%, fenotip MSI i mutació a BRAF en un 14%, KRAS mutat en un 29%. Es van delimitar 3 regions intratumorals: una de més propera al tracte digestiu (TS), una massa tumoral central (CB) i el front invasor (IF). Es va analitzar el perfil de metilació de cada regió en cada pacient, mostrant diferències estadísticament significatives en només un 9% de posicions CpG analitzades, sent l'heterogeneïtat intertumoral més gran que la intratumoral, així com l'IF de la regió intratumoral més epigenèticament diferent en un 49 % dels casos. A partir de la conversió quantitativa del nivell d'heterogeneïtat intratumoral mitjançant la generació d'un coeficient, es va determinar una associació significativa amb el pronòstic de la malaltia en aquesta cohort, i els casos més homogenis són els que presenten un pronòstic més pobre. Finalment, en el context de l'heterogeneïtat intratumoral temporal, observem que la regió intratumoral del tumor primari més epigenèticament semblant a la seva metàstasi aparellada era la TS. Conclusions: Hi ha l'heterogeneïtat intratumoral a nivell epigenètic, i el front invasor és la regió més epigenèticament diferent. L'heterogeneïtat intratumoral es presenta en només un 9% de posicions interrogades, i és menor que la intertumoral, però els seus nivells tenen un paper com a factor pronòstic en aquesta cohort. La regió intratumoral que presenta més similitud epigenètica amb la seva metàstasi aparellada és la TS, hipotetitzant que l'extravasació metastàtica es podia donar en fases primerenques de la progressió tumoral. |
|---|