HIV-1 Virus-Like Particles engineered to display a high antigen density. Preclinical development of a versatile vaccine platform
Les vacunes són un dels avenços científics més rellevants de la història de la medicina. Tot i així, encara no disposem de vacunes protectores per alguns agents infecciosos, com el Virus de la Immunodeficiència Humana (VIH-1), que és l’agent causant de la síndrome de la immunodeficiència adquirida (...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2021 |
| País: | España |
| Institución: | CBUC, CESCA |
| Repositorio: | TDR. Tesis Doctorales en Red |
| OAI Identifier: | oai:www.tdx.cat:10803/674431 |
| Acceso en línea: | http://hdl.handle.net/10803/674431 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | VIH (Vacunes) HIV (Vaccines) Vacunes Vacunas Vaccines Anticossos Anticuerpos Antibodies Ciències de la Salut 578 |
| Sumario: | Les vacunes són un dels avenços científics més rellevants de la història de la medicina. Tot i així, encara no disposem de vacunes protectores per alguns agents infecciosos, com el Virus de la Immunodeficiència Humana (VIH-1), que és l’agent causant de la síndrome de la immunodeficiència adquirida (SIDA). El VIH-1 s’ha resistit al desenvolupament d’una vacuna protectora, degut a una alta capacitat d’evadir la resposta immunitària i també a la incorporació d’una baixa densitat de glicoproteïnes de l’envolta (Env) a la seva superfície, que és la principal diana de les respostes neutralitzants. Els candidats de vacuna pel VIH-1 consisteixen en estratègies basades en vacunes d’àcids nucleic, proteïnes recombinats o plataformes multivalents que intenten induir respostes immunitàries potents equilibrant la resposta humoral i cel·lular. La incorporació d’antígens en plataformes multivalents permet induir respostes més potents que les proteïnes recombinants per si soles. A més, la combinació de diferents estratègies de vacunes també indueixen respostes més robustes. Una d’aquestes plataformes multivalents prometedores són les partícules similivíriques (VLPs, per les sigles en anglès Virus-like particles), que mimetitzen l’estructura del virus. Les VLPs són partícules no infeccioses i altament immunogèniques que no poden replicar-se, per això són prototips de vacunes segurs. Les VLPs es produeixen a nivell cel·lular per l’expressió de Gag, la proteïna estructural del VIH-1, afavorint la seva formació amb un embolcall lipídic similar al virus. Diferents antígens es poden incorporar a la superfície de les VLPs, però la seva incorporació és poc eficient. Per evitar aquesta limitació, el nostre grup ha dissenyat una novedosa estrategia per augmentar la densitat d’antígens a la superfície de la VLP que consisteix en fusionar un petit immunogen derivat d’Env (Min) amb Gag a través d’un domini transmembrana. La hipòtesi d’aquest treball és que l’expressió d’una alta densitat d’antígens a la superfície de les VLPs pot induir una resposta immunitària robusta que podria ser prometedora com a prototip de vacuna pel VIH-1. A més, aquesta plataforma de VLPs es pot adaptar fàcilment a una formulació de vacuna d’ADN administrada mitjançant electroporació in vivo, afavorint la generació d’un protocol de vacunació heteròleg que combini vacunes d’ADN i de VLPs. Els estudis d’immunogenicitat en ratolins van demostrar que el règim de vacunació heteròleg induïa una millor resposta immunitària en general. Els títols d’anticossos contra les proteïnes Gag i Min eren 10 vegades més elevats comparats amb un règim homòleg de VLPs, i les respostes cel·lulars eren marginalment superiors. Tot i que cap dels dos règims va ser capaç d’induir anticossos neutralitzants, els anticossos anti-Min eren de la subclasse IgG2c i per tant podrien ser capaços de generar respostes efectores dependent d’anticossos, fet rellevant ja que aquest tipus de respostes s’han associat amb una modesta protecció en assaigs clínics de vacunes pel VIH-1 en humans. La manca d’un model per a l’estudi de l’efecte protector de diferents candidats vacunals contra el VIH-1 en ratolins ens va portar a desenvolupar un model murí amb un empelt de cèl·lules de melanoma modificades per expressar la proteïna Min a la seva superfície i que actuaven de succedani d’una cèl·lula infectada pel VIH-1. La vacunació prèvia amb les VLPs va aconseguir frenar la progressió d’aquestes cèl·lules tumorals modificades, demostrant que aquestes VLPs van aconseguir induir una resposta immunitària completa i protectora. Finalment, vam demostrar la versatilitat de la nostra plataforma de VLPs amb alta densitat d’antígens expressant diferents immunògens a la seva superfície, fins i tot l’expressió de la proteïna Env trimèrica amb tota la seva complexitat antigènica. En resum, la nostra plataforma de vacunes basada en VLPs que expressen una alta densitat d’antígens ha demostrat el seu potencial com a vacuna pel VIH-1. |
|---|