The role of α9ß1 integrin in tumour progression
El cáncer es una de las enfermedades más prevalentes a nivel mundial y cada año millones de personas son diagnosticadas con esta enfermedad, que ya es la segunda causa de muerte prematura en los países desarrollados. Aunque importantes progresos se han conseguido en cuanto al diagnostico temprano y...
| Autor: | |
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| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Fecha de publicación: | 2022 |
| País: | España |
| Institución: | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Repositorio: | Dipòsit Digital de Documents de la UAB |
| Idioma: | inglés |
| OAI Identifier: | oai:ddd.uab.cat:265508 |
| Acceso en línea: | https://ddd.uab.cat/record/265508 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Càncer Cáncer Cancer Metàstasi Metástasis Matastasis Integrina α9β1 α9β1 integrin Ciències Experimentals |
| Sumario: | El cáncer es una de las enfermedades más prevalentes a nivel mundial y cada año millones de personas son diagnosticadas con esta enfermedad, que ya es la segunda causa de muerte prematura en los países desarrollados. Aunque importantes progresos se han conseguido en cuanto al diagnostico temprano y al tratamiento del cáncer, la progresión de la enfermedad y la aparición de metástasis continúa dándose en una parte de estos pacientes. Los pacientes con enfermedad metastásica tienen un pronóstico mucho más adverso y frecuentemente no responden a las terapias convencionales. De hecho, la presencia de metástasis se considera la principal causa de muerte asociada al cáncer. Esto pone de manifiesto la necesidad de desarrollar nuevas opciones terapéuticas, especialmente dirigidas a prevenir la formación de metástasis y así, reducir la mortalidad de esta enfermedad. Sin embargo, los procesos biológicos y moleculares que controlan la diseminación metastásica no han sido ampliamente descritos y estudios en esa dirección son esenciales para el desarrollo de nuevas terapias anti-metastáticas. La familia de las integrinas ha sido extensamente relacionada con la metástasis y, de hecho, una expresión alterada de estas proteínas o de sus mediadores intracelulares ha sido relacionada con casi todas las fases de la cascada metastática. Esto las postula como posibles dianas terapéuticas para prevenir la formación de metástasis. El papel de la integrina α9β1 en la modulación de la invasividad celular y la metástasis ha sido vagamente descrito. Este proyecto tiene como objetivo caracterizar el papel de la integrina α9β1 en tres tumores diferentes: [1] el rabdomiosarcoma, el sarcoma de partes blandas más frecuente en niños, [2] el neuroblastoma, el tumor sólido extracraneal más frecuente en niños y [3] el cáncer de mama, la neoplasia más frecuente en mujeres y en la población adulta. Estas tres neoplasias tienen diferentes orígenes celulares y afectan tejidos y poblaciones diferentes. Sin embargo, tienen una característica en común: aunque presentan un pronóstico general favorable (alrededor del 70% de supervivencia para el rabdomiosarcoma y el neuroblastoma, y del 80% para el cáncer de mama), una porción significativa de pacientes desarrolla metástasis y esto disminuye drásticamente su probabilidad de supervivencia (hasta el 30% en el rabdomiosarcoma, 50% en el neuroblastoma y por debajo del 40% en el caso de los pacientes de cáncer de mama). En este proyecto se han desarrollado diferentes estrategias para inhibir la expresión de la integrina α9β1 o bloquear su interacción con otras proteínas. Además, se ha demostrado que la integrina α9β1 es esencial para la diseminación metastática del rabdomiosarcoma, el neuroblastoma y el cáncer de mama. Sin embargo, el aspecto más traslacional que presenta es la validación in vivo de los efectos anti-metastáticos de un péptido que bloquea la integrina α9β1, llamado RA08. Éste es un péptido sintético que simula el dominio de interacción entre la proteína ADAM12 y la integrina α9β1. El tratamiento con RA08 resultó reducir la diseminación metastática en modelos murinos de metástasis y se postula como una posible nueva opción terapéutica para prevenir la metástasis. En resumen, los resultados que se presentan en esta tesis revelan un papel esencial de la integrina α9β1 en el establecimiento de la metástasis y presentan su inhibición como una posible nueva estrategia terapéutica para prevenir la metástasis en una amplia variedad de tumores. Nuevas investigaciones que continúen con la caracterización de esta proteína todavía son necesarias. No obstante, consideramos que los datos generados a lo largo de esta tesis ofrecen nuevas perspectivas en cuanto a la biología de la metástasis y abren la puerta al desarrollo de nuevos compuestos para prevenir su aparición y reducir así la mortalidad asociada al cáncer. |
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