A Microfluidic Model to Investigate Tumor Microenvironment Mechanisms and Immune Response Modulation in Glioblastoma
El glioblastoma es el tipo de glioma con mayor malignidad, lo que lo convierte en uno de los tumores primarios más agresivos y con peor pronóstico. Dicha malignidad radica principalmente en la gran heterogeneidad del microentorno tumoral, el cual es responsable a su vez de la gran progresión del tum...
| Authors: | , , |
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| Format: | master thesis |
| Status: | Published version |
| Publication Date: | 2025 |
| Country: | España |
| Institution: | Universidad de Zaragoza |
| Repository: | Zaguán. Repositorio Digital de la Universidad de Zaragoza |
| OAI Identifier: | oai:zaguan.unizar.es:162670 |
| Online Access: | http://zaguan.unizar.es/record/162670 |
| Access Level: | Open access |
| Keyword: | oncología biología molecular neurociencias |
| Summary: | El glioblastoma es el tipo de glioma con mayor malignidad, lo que lo convierte en uno de los tumores primarios más agresivos y con peor pronóstico. Dicha malignidad radica principalmente en la gran heterogeneidad del microentorno tumoral, el cual es responsable a su vez de la gran progresión del tumor y la ineficiencia del tratamiento actual. El TME está formado no solo por las células tumorales, sino por otras células estromales como las inmunes, además de factores acelulares, incluyendo los gradientes físico-químicos y la propia matriz extracelular que da soporte al tumor.<br />Conocer los mecanismos subyacentes del TME, así como la interacción entre el tumor y el sistema inmune, es esencial para desarrollar nuevos métodos de diagnóstico y tratamiento frente al glioblastoma. Sin embargo, los modelos preclínicos convencionales son limitados, ya que no logran recapitular en un mismo modelo los factores implicados en la heterogeneidad del TME. En este contexto, los modelos microfluídicos organ-on-chip surgen para brindar alternativas in vitro para el estudio de tumores como el glioblastoma, ya que ofrecen estructuras tridimensionales capaces de combinar células tumorales y estromales en una matriz extracelular compleja, con gradientes propios de un tumor sólido y, adicionalmente, presentan la posibilidad de aplicar fármacos y otras moléculas de manera selectiva y controlada. <br />En este estudio, los modelos OOC fueron utilizados para estudiar el microentorno del glioblastoma desde diferentes enfoques, desde el diagnóstico y terapia hasta el estudio del sistema inmune, tratando de reducir la rápida progresión y mejorar el pronóstico de este tumor. Por un lado, las limitaciones actuales en el diagnóstico y seguimiento del GBM, debidas parcialmente a la inaccesibilidad del tumor y el riesgo a realizar resecciones de forma continuada, recalcan la importancia de explorar métodos alternativos como la biopsia líquida. Por ello, se desarrolló un modelo OOC para detectar y caracterizar moléculas secretadas por el TME del tumor, con el objetivo de realizar un seguimiento y diagnóstico de forma más prolongada y menos intrusiva. Por otro lado, la ineficiencia del tratamiento actual muestra un pronóstico generalmente negativo para el GBM, por lo que es necesario explorar fármacos alternativos al actual. Mediante el modelo OOC, se estudió un compuesto llamado NNC, que lograba actuar preferencialmente en las células hipóxicas del tumor, las cuales son conocidas por su alta agresividad y contribución a la progresión tumoral. A continuación, se exploró el papel del TME en las interacciones GBM-sistema inmune mediante un novedoso dispositivo OOC. Conocer los mecanismos del tumor mediante los cuales evita la infiltración y actuación de sistema inmune en su eliminación es clave a la hora de desarrollar inmunoterápicos efectivos. Con este modelo, se caracterizó el papel de la rigidización de la matriz extracelular mediada por el tumor en el comportamiento inmune y tumoral. Además, se estudió el efecto del tratamiento actual en este TME, con el fin de observar su papel en el sistema inmune. Por último, se exploró la influencia del core necrótico, una región distintiva del GBM, en la regulación inmunitaria frente al tumor, identificando mecanismos clave para el desarrollo de inmunoterapias efectivas. <br /> |
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