The Role of Low-Density Lipoprotein Cholesterol and 27-Hydroxycholesterol in Epithelial Thyroid Cancer
El càncer de tiroides (CT) representa el 3% de tots els casos de càncer a nivell mundial. La seva incidència ha augmentat significativament en les últimes dècades, essent el carcinoma papil·lar de tiroide (CPT) el subtipus més comú amb el 80%-90% dels casos diagnosticats. Encara que el CPT sol respo...
| Author: | |
|---|---|
| Format: | doctoral thesis |
| Status: | Published version |
| Publication Date: | 2023 |
| Country: | España |
| Institution: | CBUC, CESCA |
| Repository: | TDR. Tesis Doctorales en Red |
| OAI Identifier: | oai:www.tdx.cat:10803/691340 |
| Online Access: | http://hdl.handle.net/10803/691340 |
| Access Level: | Open access |
| Keyword: | LDL Tiroides Thyroid Càncer Cancer Cáncer Ciències de la Salut 577 |
| Summary: | El càncer de tiroides (CT) representa el 3% de tots els casos de càncer a nivell mundial. La seva incidència ha augmentat significativament en les últimes dècades, essent el carcinoma papil·lar de tiroide (CPT) el subtipus més comú amb el 80%-90% dels casos diagnosticats. Encara que el CPT sol respondre bé al tractament, hi ha certs subtipus que poden presentar un alt risc de recurrència i progressió a etapes avançades, fent-se resistents al tractament amb iode radiactiu. L'obesitat i les dislipidèmies (per exemple, la hipercolesterolèmia) s'han relacionat amb una pitjor progressió del càncer, incloent-hi el CT. A més, la mutació de BRAFV600E en la via de senyalització MAPK, present en el 60% dels casos de CPT, s'associa amb CPT més agressius. L'objectiu general d'aquesta tesi va ser investigar el paper del colesterol en el CT i els mecanismes moleculars involucrats. El primer objectiu va ser examinar l'associació entre l'expressió del receptor de lipoproteïnes de baixa densitat (LDLR), els nivells intratumorals de 27-hidroxicolesterol (27-HC) i la malignitat dels tumors de CT. Els pacients amb CPT d'alt risc, CT poc diferenciat (PDTC) i CT anaplàsic (ATC) van mostrar baixos nivells de colesterol de lipoproteïnes de baixa densitat (LDL-C) en el seu sèrum. Aquests subtipus de CT van mostrar una major expressió de LDLR i nivells elevats de 27-HC intratumoral a causa de la regulació a la baixa de l'enzim CYP7B1, responsable de la degradació del 27-HC. Els estudis in vitro van mostrar que la LDL promovia la proliferació i migració cel·lular, i aquests efectes van estar influïts pels enzims CYP27A1 i CYP7B1. El segon objectiu va ser explorar si la mutació de BRAFV600E en un ambient ric en LDL podria millorar els processos oncogènics mitjançant el LDLR a través de la via RAS/RAF/MAPK (MEK)/ERK. Els resultats van revelar una regulació diferencial de l'expressió de LDLR en línies cel·lulars de CPT (TPC1 i BCPAP) segons l'estat mutacional de BRAFV600E, la qual cosa va afectar significativament a la capacitat de captació de LDL. El tractament amb l'inhibidor de BRAFV600E, vemurafenib, va bloquejar parcialment els efectes oncogènics de BRAFV600E, i conseqüentment, una regulació a la baixa de l'expressió de LDLR i una proliferació atenuada. Aquests resultats suggereixen un possible efecte sinèrgic entre la LDL i els tumors portadors de la mutació de BRAFV600E. A més, es proposa la capacitat de la LDL d'actuar com a coadjuvant amb BRAFV600E, accelerant els processos oncogènics mitjançant la hiperactivació de la cascada de senyalització RAS/RAF/MAPK (MEK)/ERK en cèl·lules amb la mutació de BRAFV600E. En general, aquest estudi va demostrar que la LDL i el seu metabòlit, 27-HC, juguen un paper en la promoció de la malignitat en el CT. En el context de tumors amb mutació de BRAF, l'exposició a alts nivells de LDL pot promoure la hiperactivació de la cascada de senyalització RAS/RAF/MAPK (MEK)/ERK promovent un pitjor pronòstic del tumor. |
|---|