Small molecules for modulating biological targets
[cat] CAPÍTOL 1: Les malalties respiratòries infeccioses com per exemple la pneumònia, la bronquitis, la fibrosis quística i la malaltia pulmonar obstructiva crònica són les principals causes de morbidesa i mortalitat a tot el món. Aquestes infeccions són causades per un nombre creixent de bacteris...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2014 |
| País: | España |
| Institución: | Universidad de Barcelona |
| Repositorio: | Dipòsit Digital de la UB |
| OAI Identifier: | oai:diposit.ub.edu:2445/58265 |
| Acceso en línea: | https://hdl.handle.net/2445/58265 http://hdl.handle.net/10803/279548 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Infeccions respiratòries Bacteriologia mèdica Enzims Pirimidines Mitocondris Respiratory infections Medical bacteriology Enzymes Pyrimidines Mitochondria |
| Sumario: | [cat] CAPÍTOL 1: Les malalties respiratòries infeccioses com per exemple la pneumònia, la bronquitis, la fibrosis quística i la malaltia pulmonar obstructiva crònica són les principals causes de morbidesa i mortalitat a tot el món. Aquestes infeccions són causades per un nombre creixent de bacteris multi resistents als antibiòtics que existeixen actualment. Uns enzims indispensables pels bacteris són els enzims ribonucleòtids reductases (RNR), els quals produeixen els desoxiribonucleòtids per la síntesi d’ADN. Una molècula capaç d’inhibir l’enzim RNR pararia el creixement del bacteri, esdevenint una estratègia terapèutica en el tractament de les malalties respiratòries infeccioses. La hidroxiurea i els derivats de la N-hidroxilamina són inhibidors de l’enzim RNR. Per tant, vam decidir sintetitzar una llibreria d’hidroxilamines, a partir d’aldehids per aminació reductiva. Els compostos van ser avaluats en quatre línies diferents de bacteris: Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia, Staphylococcus aureus i Bacillus anthracis, que causen infeccions oportunistes en pacients que pateixen malalties respiratòries. CAPÍTOL 2: La mitofusina 2 és una proteïna mitocondrial que participa en la fusió mitocondrial i en regula el metabolisme. A més, Mfn2 està disminuïda en el múscul de pacients que pateixen obesitat o diabetis de tipus 2. Per tant, activadors de l’expressió de Mfn2 es podrien utilitzar com a tractament terapèutic. Per trobar activadors de Mfn2 es va portar a terme un cribratge d’alt rendiment amb la llibreria de compostos Prestwick utilitzant les cèl•lules HeLa que expressen de forma estable la proteïna luciferasa sota el promotor humà de Mfn2. El compost LM1, que va ser identificat, augmenta l’expressió de les proteïnes de fusió Mfn2, Mfn1 i OPA1, i disminueix la proteïna de fissió Drp1 en cèl•lules, produint una elongació de la xarxa mitocondrial. El compost LM1 i el LM2, que inhibeixen l’enzim DHODH directa o indirectament, causen la disminució de la síntesi de pirimidines que produeix un estrès cel•lular i l’activació i acumulació de p53. p53 produeix una parada de cicle cel•lular i modula les proteïnes involucrades en dinàmica mitocondrial promovent l’elongació mitocondrial. L’allargament de la xarxa mitocondrial proporciona més resistència a les cèl•lules que pateixen un estrès cel•lular. |
|---|