Asociación de los polimorfismos C677T y A1298C del gen de la metilentetrahidrofolato reductasa con la efectividad del tratamiento con quimioterapia en una cohorte de pacientes costarricenses con cáncer colorrectal metastásico

Objectiu: Les fluoropirimidines són el pilar del tractament citotòxic per als pacients amb càncer colorectal. No obstant això, la resposta farmacològica a aquests agents varia segons l'individu. Aquest estudi té com a objectiu determinar si els polimorfismes C677T (rs1801133) i A1298C (rs180113...

Descripción completa

Detalles Bibliográficos
Autor: Ramos-Esquivel, Allan|||0000-0002-6633-771X
Tipo de recurso: tesis doctoral
Fecha de publicación:2022
País:España
Institución:Universitat Autònoma de Barcelona
Repositorio:Dipòsit Digital de Documents de la UAB
Idioma:español
OAI Identifier:oai:ddd.uab.cat:265415
Acceso en línea:https://ddd.uab.cat/record/265415
Access Level:acceso abierto
Palabra clave:Càncer colorectal
Cáncer colorrectal
Colorectal cancer
Fluoropirimidines
Fluoropirimidinas
Fluoropyrimidines
Metilentetrahidrofolat reductasa
Metilentetrahidrofolato reductasa
Methylenetetrahydrofolate reductase
Ciències de la Salut
Descripción
Sumario:Objectiu: Les fluoropirimidines són el pilar del tractament citotòxic per als pacients amb càncer colorectal. No obstant això, la resposta farmacològica a aquests agents varia segons l'individu. Aquest estudi té com a objectiu determinar si els polimorfismes C677T (rs1801133) i A1298C (rs1801131) del gen de l'enzim metilentetrahidrofolat reductasa (MTHFR) afecten la toxicitat i l'efectivitat dels esquemes basats en fluoropirimidines per al tractament del càncer colorectal metastàtic. Pacients i mètodes: Es van reclutar 68 pacients amb càncer colorectal metastàtic que es van tractar amb capecitabina o 5-fluorouracil en combinació amb oxaliplatí o irinotecan com a teràpia de primera línia. Els pacients es van avaluar prospectivament des del gener del 2019 fins al novembre del 2020 a l'Hospital San Juan de Dios, a San José (Costa Rica). Es va extraure l'ADN de línia somàtica i de línia germinal a partir de teixit parafinat i sang perifèrica, respectivament. Durant el seguiment es van valorar la toxicitat i la resposta objectiva induïda pel tractament citotòxic. Per a cada genotip estudiat es va calcular, mitjançant una anàlisi de regressió logística, la probabilitat de toxicitat i de resposta objectiva, definida com a percentatge d'individus que van assolir una resposta parcial o completa amb l'ús del tractament citotòxic. Es va utilitzar una anàlisi de regressió de Cox per identificar els efectes dels genotips dels polimorfismes C677T i A1298C del gen MTHFR sobre la supervivència lliure de progressió (SLP) i la supervivència global (SG). Es van correlacionar les variants genètiques identificades amb la presència d'inestabilitat microsatel·lital i la presència de mutacions en els gens KRAS, NRAS i BRAF. Es va utilitzar un model de correlació de Spearman per associar els polimorfismes del gen MTHFR trobats a la línia germinal i la somàtica. Resultats: Els individus amb almenys un al·lel mutant del polimorfisme MTHFR C677T van tenir més risc d'anèmia (odds ratio OR=1,69, IC95%=1,13-2,53, p=0,005), neutropènia (OR=2,27, IC95%=1,47-3,42, p<0,001) trombocitopènia (OR=1,91, IC95% =1,30-2,70, p<0,001), neuropatia perifèrica (OR=1,77, IC95% =1,16-2,70, p=0,02), diarrea (OR=1,69, IC95%=1,13-2,53, p=0,005) i síndrome mà-peu (OR=1,56, IC95%=1,08-2,27, p=0,013), en comparació amb els pacients homozigots per a la variant normal. La presència de l'al·lel mutant C del polimorfisme MTHFR A1298C es va associar a un risc més gran d'anèmia (OR=2,75, IC95%=1,01-7,48, p=0,02) i trombocitopènia (OR=3,14, IC95%=1,01-9,78, p=0,03). Cap polimorfisme es va associar amb el risc de mortalitat. Els pacients amb l'al·lel T del polimorfisme MTHFR C677T van tenir millors respostes objectives que els individus amb la variant no mutada (OR= 3,21, IC95%=1,05-9,81, p=0,03), i també una SLP més gran (hazard ratio HR=0,53, IC95%=0,28-0,98, p=0,045), fins i tot després de l'ajust per possibles variables de confusió (HR=0,50, IC95%=0,25-0,98, p=0,04). No hi va haver cap associació entre el polimorfisme MTHFR A1298C i la resposta objectiva ni la SLP. Cap de les variants analitzades es va associar amb canvis en la SG (HR=0,86, IC95%=0,38-1,94, p=0,71 per al polimorfisme MTHFR C677T i HR=1,24, IC95%=0,58-2,67, p=0,58 per al polimorfisme MTHFR A1298C). Conclusions: Els polimorfismes MTHFR C677T i A1298C són biomarcadors farmacogenètics que prediuen la toxicitat en un grup de pacients mestissos tractats amb quimioteràpia basada en fluoropirimidines com a tractament del càncer colorectal metastàtic. A més, la presència de l'al·lel mutat T del polimorfisme MTHFR C677T es va associar a una millor resposta objectiva i una SLP més gran que la variant homozigota no mutada. Cap dels polimorfismes estudiats es va associar amb SG.

Similares en LA Referencia