Generació d'un model de malaltia mitocondrial humana en "Drosophila melanogaster"

[cat] Les aminoacil-ARNt sintetases (aaRS) són els enzims encarregats d'aminoacilar els ARN de transferència (ARNt) per tal que puguin ser utilitzats pels ribosomes en el procés de síntesi proteica. La síntesi de les proteïnes codificades en el genoma mitocondrial i constitutives dels complexos...

Descripción completa

Detalles Bibliográficos
Autor: Guitart Rodés, Tanit
Tipo de recurso: tesis doctoral
Estado:Versión publicada
Fecha de publicación:2010
País:España
Institución:Universidad de Barcelona
Repositorio:Dipòsit Digital de la UB
OAI Identifier:oai:diposit.ub.edu:2445/36205
Acceso en línea:https://hdl.handle.net/2445/36205
http://www.tdx.cat/TDX-0228111-124050
http://hdl.handle.net/10803/1043
Access Level:acceso abierto
Palabra clave:Drosòfila melanogaster
Patologia molecular
ADN mitocondrial
Patologia cel·lular
Drosophila melanogaster
Molecular pathology
Mitochondrial DNA
Cellular pathology
id ES_0b82dcda3c8bcad81efaa6dce008d1f2
oai_identifier_str oai:diposit.ub.edu:2445/36205
network_acronym_str ES
network_name_str España
repository_id_str
dc.title.none.fl_str_mv Generació d'un model de malaltia mitocondrial humana en "Drosophila melanogaster"
title Generació d'un model de malaltia mitocondrial humana en "Drosophila melanogaster"
spellingShingle Generació d'un model de malaltia mitocondrial humana en "Drosophila melanogaster"
Guitart Rodés, Tanit
Drosòfila melanogaster
Patologia molecular
ADN mitocondrial
Patologia cel·lular
Drosophila melanogaster
Molecular pathology
Mitochondrial DNA
Cellular pathology
title_short Generació d'un model de malaltia mitocondrial humana en "Drosophila melanogaster"
title_full Generació d'un model de malaltia mitocondrial humana en "Drosophila melanogaster"
title_fullStr Generació d'un model de malaltia mitocondrial humana en "Drosophila melanogaster"
title_full_unstemmed Generació d'un model de malaltia mitocondrial humana en "Drosophila melanogaster"
title_sort Generació d'un model de malaltia mitocondrial humana en "Drosophila melanogaster"
dc.creator.none.fl_str_mv Guitart Rodés, Tanit
author Guitart Rodés, Tanit
author_facet Guitart Rodés, Tanit
author_role author
dc.contributor.none.fl_str_mv Ribas de Pouplana, Lluís
Universitat de Barcelona. Departament de Bioquímica i Biologia Molecular (Biologia)
dc.subject.none.fl_str_mv Drosòfila melanogaster
Patologia molecular
ADN mitocondrial
Patologia cel·lular
Drosophila melanogaster
Molecular pathology
Mitochondrial DNA
Cellular pathology
topic Drosòfila melanogaster
Patologia molecular
ADN mitocondrial
Patologia cel·lular
Drosophila melanogaster
Molecular pathology
Mitochondrial DNA
Cellular pathology
description [cat] Les aminoacil-ARNt sintetases (aaRS) són els enzims encarregats d'aminoacilar els ARN de transferència (ARNt) per tal que puguin ser utilitzats pels ribosomes en el procés de síntesi proteica. La síntesi de les proteïnes codificades en el genoma mitocondrial i constitutives dels complexos de la cadena respiratòria i la fosforilació oxidativa requereixen una maquinària traduccional pròpia de l'orgànul. Per tant, mutacions en els elements que constitueixen l'aparell de traducció genètica mitocondrial poden desencadenar patologies greus en humans. Existeixen malalties mitocondriales humanes causades per mutacions en l'ADN mitocondrial que afecten específicament els ARNt i ARNr i, a més, s'han descrit mutacions en proteïnes mitocondrials codificades en el genoma nuclear, entre les quals es troben mutacions en aaRS mitocondrials. La complexitat de les patologies mitocondrials, degudes a defectes en la síntesi proteica en l'orgànul, justifica la generació de models animals que permetin caracteritzar els efectes de deficiències d'aminoacilació mitocondrial, i el desenvolupament d'estratègies terapèutiques. En base a aquest objectiu, al llarg de la present tesi doctoral hem generat un model de patologia mitocondrial en Drosophila melanogaster amb el propòsit de caracteritzar els efectes d'una deficiència de traducció en l'orgànul com a conseqüència de la manipulació de la seril-ARNt sintetasa mitocondrial (DmSRS2). Els animals sotmesos al silenciament de l'expressió de la DmSRS2, mitjançant l'ARN d'interferència, mostren un descens en els nivells d'ARNtSer mitocondrials aminoacilats. La depleció de la DmSRS2, de manera generalitzada, compromet significativament la viabilitat de l'organisme i, de manera restringida en determinats òrgans i teixits, impedeix el correcte desenvolupament d'aquests. A més, el descens en els nivells de DmSRS2 provoca defectes en la morfologia, en la biogènesi i en la funció mitocondrials, que reprodueixen algunes de les característiques pròpies de malalties mitocondrials humanes. Cal afegir que en el context d'aquest projecte hem descobert una nova proteïna d'insecte homòloga a la seril-ARNt sintetasa mitocondrial (SLIMP), la caracterització de la qual s'ha convertit en un objectiu més d'aquesta tesi doctoral. La llarga història evolutiva de les aaRS explica l'àmplia varietat de funcions associades amb elles, i de proteïnes homòlogues, independents del paper convencional que desenvolupen en la traducció genètica. SLIMP representa una d'aquestes proteïnes, que probablement va sorgir de la duplicació d'una SRS mitocondrial a la base de l'evolució dels metazous, i s'ha mantingut en tots els insectes, en una espècie d'aràcnid i en una d'eriçó de mar. Tot i que SLIMP no desenvolupa una funció com aaRS, reté algunes de les característiques típiques de les SRS mitocondrials, com ho són la conformació dimèrica i la capacitat d'unir específicament els ARNtSer mitocondrials. SLIMP té un paper essencial en D. melanogaster atès que la reducció constitutiva i ubiqua de la seva expressió disminueix la viabilitat, i la depleció restringida en teixits concrets afecta el desenvolupament d'aquests. Proposem que la funció de SLIMP pot estar relacionada amb el metabolisme mitocondrial, ja que la seva depleció produeix greus anormalitats estructurals en l'orgànul, un increment en la biogènesi i una reducció de la capacitat respiratòria mitocondrial. Addicionalment, una dieta enriquida en molècules antioxidants produeix un efecte pal·liatiu en la viabilitat de les mosques sotmeses al silenciament global de SLIMP.
publishDate 2010
dc.date.none.fl_str_mv 2010
dc.type.none.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
info:eu-repo/semantics/publishedVersion
format doctoralThesis
status_str publishedVersion
dc.identifier.none.fl_str_mv https://hdl.handle.net/2445/36205
http://www.tdx.cat/TDX-0228111-124050
http://hdl.handle.net/10803/1043
url https://hdl.handle.net/2445/36205
http://www.tdx.cat/TDX-0228111-124050
http://hdl.handle.net/10803/1043
dc.language.none.fl_str_mv Catalán
language_invalid_str_mv Catalán
dc.rights.none.fl_str_mv (c) Guitart Rodés, 2010
info:eu-repo/semantics/openAccess
rights_invalid_str_mv (c) Guitart Rodés, 2010
eu_rights_str_mv openAccess
dc.format.none.fl_str_mv application/pdf
dc.publisher.none.fl_str_mv Universitat de Barcelona
publisher.none.fl_str_mv Universitat de Barcelona
dc.source.none.fl_str_mv Tesis Doctorals - Departament - Bioquímica i Biologia Molecular (Biologia)
reponame:Dipòsit Digital de la UB
instname:Universidad de Barcelona
instname_str Universidad de Barcelona
reponame_str Dipòsit Digital de la UB
collection Dipòsit Digital de la UB
repository.name.fl_str_mv
repository.mail.fl_str_mv
_version_ 1869403230464638976
spelling Generació d'un model de malaltia mitocondrial humana en "Drosophila melanogaster"Guitart Rodés, TanitDrosòfila melanogasterPatologia molecularADN mitocondrialPatologia cel·lularDrosophila melanogasterMolecular pathologyMitochondrial DNACellular pathology[cat] Les aminoacil-ARNt sintetases (aaRS) són els enzims encarregats d'aminoacilar els ARN de transferència (ARNt) per tal que puguin ser utilitzats pels ribosomes en el procés de síntesi proteica. La síntesi de les proteïnes codificades en el genoma mitocondrial i constitutives dels complexos de la cadena respiratòria i la fosforilació oxidativa requereixen una maquinària traduccional pròpia de l'orgànul. Per tant, mutacions en els elements que constitueixen l'aparell de traducció genètica mitocondrial poden desencadenar patologies greus en humans. Existeixen malalties mitocondriales humanes causades per mutacions en l'ADN mitocondrial que afecten específicament els ARNt i ARNr i, a més, s'han descrit mutacions en proteïnes mitocondrials codificades en el genoma nuclear, entre les quals es troben mutacions en aaRS mitocondrials. La complexitat de les patologies mitocondrials, degudes a defectes en la síntesi proteica en l'orgànul, justifica la generació de models animals que permetin caracteritzar els efectes de deficiències d'aminoacilació mitocondrial, i el desenvolupament d'estratègies terapèutiques. En base a aquest objectiu, al llarg de la present tesi doctoral hem generat un model de patologia mitocondrial en Drosophila melanogaster amb el propòsit de caracteritzar els efectes d'una deficiència de traducció en l'orgànul com a conseqüència de la manipulació de la seril-ARNt sintetasa mitocondrial (DmSRS2). Els animals sotmesos al silenciament de l'expressió de la DmSRS2, mitjançant l'ARN d'interferència, mostren un descens en els nivells d'ARNtSer mitocondrials aminoacilats. La depleció de la DmSRS2, de manera generalitzada, compromet significativament la viabilitat de l'organisme i, de manera restringida en determinats òrgans i teixits, impedeix el correcte desenvolupament d'aquests. A més, el descens en els nivells de DmSRS2 provoca defectes en la morfologia, en la biogènesi i en la funció mitocondrials, que reprodueixen algunes de les característiques pròpies de malalties mitocondrials humanes. Cal afegir que en el context d'aquest projecte hem descobert una nova proteïna d'insecte homòloga a la seril-ARNt sintetasa mitocondrial (SLIMP), la caracterització de la qual s'ha convertit en un objectiu més d'aquesta tesi doctoral. La llarga història evolutiva de les aaRS explica l'àmplia varietat de funcions associades amb elles, i de proteïnes homòlogues, independents del paper convencional que desenvolupen en la traducció genètica. SLIMP representa una d'aquestes proteïnes, que probablement va sorgir de la duplicació d'una SRS mitocondrial a la base de l'evolució dels metazous, i s'ha mantingut en tots els insectes, en una espècie d'aràcnid i en una d'eriçó de mar. Tot i que SLIMP no desenvolupa una funció com aaRS, reté algunes de les característiques típiques de les SRS mitocondrials, com ho són la conformació dimèrica i la capacitat d'unir específicament els ARNtSer mitocondrials. SLIMP té un paper essencial en D. melanogaster atès que la reducció constitutiva i ubiqua de la seva expressió disminueix la viabilitat, i la depleció restringida en teixits concrets afecta el desenvolupament d'aquests. Proposem que la funció de SLIMP pot estar relacionada amb el metabolisme mitocondrial, ja que la seva depleció produeix greus anormalitats estructurals en l'orgànul, un increment en la biogènesi i una reducció de la capacitat respiratòria mitocondrial. Addicionalment, una dieta enriquida en molècules antioxidants produeix un efecte pal·liatiu en la viabilitat de les mosques sotmeses al silenciament global de SLIMP.[eng] Aminoacyl-tRNA synthetases (aaRS) aminoacylate transfer RNAs (tRNAs) for their use by the ribosome during protein synthesis. The synthesis of mitochondrially encoded proteins is performed by a translation apparatus specific for the organelle, and mutations in elements that constitute this apparatus can trigger severe pathologies in humans. Mutations in the mitochondrial DNA that specifically affect tRNA and rRNA, as well as mutations in nuclear encoded mitochondrial proteins, for instance, those affecting mitochondrial aaRS, are related to disease. The complexity of mitochondrial diseases caused by defects in protein synthesis justifies the generation of animal models which permit the characterization of the pathogenic mechanisms and the development of therapeutic strategies. In the present doctoral thesis we use Drosophila melanogaster to construct a model of a mitochondrial disease caused by a deficiency in mitochondrial translation, by means of RNAi-mediated silencing of mitochondrial seryl-tRNA synthetase (DmSRS2). Silencing of DmSRS2 causes a decrease in mitochondrial seryl-tRNASer levels. Global DmSRS2 depletion compromises viability, and when restricted to particular organs, it prevents their proper development. Moreover, DmSRS2 reduction affects mitochondrial morphology, biogenesis, and function. Within the context of this project we discovered a new insect protein, called SLIMP, homologous to mitochondrial seryl-tRNA synthetase, whose characterization became an additional objective of this thesis. Owing to their long evolutionary history, aaRS and their homologues can perform a wide variety of non-canonical functions. SLIMP is likely the result of a duplication of a mitochondrial SRS gene that occurred early in the evolution of metazoans and was maintained in insects. SLIMP is a dimeric protein and is able to bind mitochondrial tRNASer, properties it has retained from the ancestral mitochondrial SRSs. Although SLIMP does not function as an aaRS, it carries out an essential role in D. melanogaster mitochondria, as its depletion by RNAi decreases the viability of the organism and affects mitochondrial structure, biogenesis, and respiratory capacity.Universitat de BarcelonaRibas de Pouplana, LluísUniversitat de Barcelona. Departament de Bioquímica i Biologia Molecular (Biologia)2010info:eu-repo/semantics/doctoralThesisinfo:eu-repo/semantics/publishedVersionapplication/pdfhttps://hdl.handle.net/2445/36205http://www.tdx.cat/TDX-0228111-124050http://hdl.handle.net/10803/1043Tesis Doctorals - Departament - Bioquímica i Biologia Molecular (Biologia)reponame:Dipòsit Digital de la UBinstname:Universidad de BarcelonaCatalán(c) Guitart Rodés, 2010info:eu-repo/semantics/openAccessoai:diposit.ub.edu:2445/362052026-05-27T06:46:51Z
score 15,300724

Similares en LA Referencia