Development of self-assembling protein only nanoparticles for targeted therapies
Las medicinas innovadoras demandan con urgencia nuevos vehículos funcionales para la entrega dirigida de fármacos convencionales y novedosos, preferentemente en forma de nanopartículas. Los materiales nanoestructurados mejoran la biodistribución y la penetración celular, lo que les convierten en tra...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Fecha de publicación: | 2018 |
| País: | España |
| Institución: | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Repositorio: | Dipòsit Digital de Documents de la UAB |
| Idioma: | inglés |
| OAI Identifier: | oai:ddd.uab.cat:201242 |
| Acceso en línea: | https://ddd.uab.cat/record/201242 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Nanopartícules Proteïnes Enginyeria de proteïnes Materials biomèdics |
| Sumario: | Las medicinas innovadoras demandan con urgencia nuevos vehículos funcionales para la entrega dirigida de fármacos convencionales y novedosos, preferentemente en forma de nanopartículas. Los materiales nanoestructurados mejoran la biodistribución y la penetración celular, lo que les convierten en transportadores eficaces de fármacos, que con un rango de tamaño entre 6 y 100 nm escapan al filtrado renal. La arquitectura de estos nanoconjugados vehículo-fármaco debe ser lo suficientemente estable para permitir la circulación sistémica y la entrega específica en los tejidos diana, reduciendo así al mínimo la potencial toxicidad y efectos secundarios del fármaco. El propio vehículo debe ser no inmunogénico y no tóxico. De hecho, la toxicidad de los materiales explorados para la fabricación de nanopartículas es un tema crítico. Los nanotubos de carbono, dendrímeros, diferentes tipos de polímeros, materiales cerámicos y metales, a pesar de que poseen propiedades fisicoquímicas atractivas, exhiben efectos adversos, citotoxicidad y acumulación en el cuerpo y en el medio ambiente. Estos materiales deben ser funcionalizados para poder asociarse con el fármaco y para adquirir propiedades de unión específica a receptor. Alternativamente, las proteínas son totalmente biocompatibles y funcionales, adecuadas para su bioproducción a gran escala. Alrededor de 400 proteínas terapéuticas han sido aprobadas por la FDA y EMA para su uso humano, lo que demuestra la viabilidad industrial de la producción biológica. Las proteínas pueden ser modificadas por ingeniería genética convencional para reclutar funciones deseadas, como unión a receptor, internalización, escape endosomal, entrega nuclear, autoensamblaje y unión a fármaco. En este contexto, hemos desarrollado previamente una plataforma metodológica para generar partículas proteicas que se autoensamblan en forma de nanopartículas de alrededor de 20 nm que mimetizan las características arquitectónicas de los virus, incluyendo biodistribución, reconocimiento celular y penetración celular. Hemos demostrado previamente que estas nanopartículas muestran una biodistribución selectiva y acumulación en tumor tras ser administradas de forma intravenosa in vivo. En esta tesis, hemos estudiado por un lado mas profundamente la plataforma de autoensamblaje y hemos desarrolado un principio de ingeniería para obtener nanopartículas de tamaño definido. Además, hemos analizado si la presentación en forma de nanopartículas de proteínas multifuncionales favorece su paso a través de la barrera hematoencefálica para su posible aplicación en enfermedades neurológicas. Por otro lado, hemos seleccionado diferentes dominios citotóxicos proteicos (Bak, Puma, GWH1) y hemos generado nanopartículas estables con capacidad de acumularse en las células diana y que además, muestran actividad citotóxica intrínseca para su aplicación en cáncer y enfermedades infecciosas. En resumen, la generación de partículas proteicas no immunogénicas, libres de vehículo, que escapen al filtrado renal, con capacidad de unión celular selectiva y con actividad citotóxica es un concepto totalmente nuevo en Nanomedicina, que se espera que tenga un profundo impacto social, científico y metodológico en la medicina innovadora del cáncer y, potencialmente, de otras enfermedades humanas. |
|---|