Aproximaciones terapéuticas para tratar la patología cerebral en la enfermedad de Niemann Pick tipo A

Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de Lectura: 07-10-2022

Detalhes bibliográficos
Autor: Soto Huelin, Beatriz
Formato: tesis doctoral
Fecha de publicación:2022
País:España
Recursos:Universidad Autónoma de Madrid
Repositorio:Biblos-e Archivo. Repositorio Institucional de la UAM
Idioma:español
OAI Identifier:oai:repositorio.uam.es:10486/705260
Acesso em linha:http://hdl.handle.net/10486/705260
Access Level:acceso abierto
Palavra-chave:Niemann-Pick, Enfermedad de
Lisosomas
Biología y Biomedicina / Biología
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spelling Aproximaciones terapéuticas para tratar la patología cerebral en la enfermedad de Niemann Pick tipo ASoto Huelin, BeatrizNiemann-Pick, Enfermedad deLisosomasBiología y Biomedicina / BiologíaTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de Lectura: 07-10-2022Esta Tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 07-04-2024Niemann Pick tipo A (NPA) es una enfermedad rara de almacenamiento lisosomal (LSD) que produce alteraciones cognitivas, neurodegeneración y muerte temprana. Está causada por mutaciones en el gen SMPD1, que codifica para la esfingomielinasa ácida (ASM). La pérdida de función de esta enzima, encargada de la degradación de esfingomielina (SM), provoca la acumulación de este lípido en distintos compartimentos celulares, incluidos la membrana plasmática y el sistema endolisosomal. La barrera hematoencefálica (BBB) es una estructura presente en los vasos sanguíneos del sistema nervioso que asegura la correcta actividad y protección de las células nerviosas, mediante la regulación del movimiento de iones, moléculas y células al parénquima cerebral, y supone la principal limitación para el tratamiento de enfermedades neurológicas. La terapia de reemplazo enzimático ha sido útil en el tratamiento de los síntomas periféricos en NPA. Sin embargo, la ASM recombinante no es capaz de atravesar la BBB y aún no existe tratamiento eficiente para la patología neurológica. En esta tesis hemos estudiado distintas estrategias terapéuticas que tratan de superar esta barrera, mediante la administración directa en el tejido cerebral, el aprovechamiento de los mecanismos de transporte de la BBB, o el uso de compuestos capaces de atravesarla. Los resultados de esta tesis, obtenidos en el modelo de ratón ASMko, demuestran que la administración en la cisterna magna de un vector adenoasociado que expresa ASM (AAV9-hASM) previene la acumulación de SM, la alteración lisosomal y la neurodegeneración de las células de Purkinje, sin producir neuroinflamación, y promueve un aumento de la esperanza de vida. Sin embargo, la inyección intravenosa de conjugados de ASM con nanopuentes que reconocen el Receptor de Transferrina en la BBB, reduce los niveles de SM hepáticos, pero no tiene efectos significativos en el sistema nervioso. Por otra parte, el ensayo tanto in vitro como in vivo de polifenoles capaces de atravesar la BBB, como las urolitinas o el ácido elágico, ha demostrado efectos positivos en la acumulación lipídica, en la patología lisosomal y en la neuroinflamación en modelos celulares y animales para NPA y para otra LSD como Niemann Pick tipo C (NPC), probablemente gracias al aumento en la secreción de vesículas extracelulares. Consideramos que estos resultados abren nuevas perspectivas terapéuticas para NPA, y permiten proponer la combinación de terapias como una solución ante la ausencia actual de tratamientos. Además, los resultados positivos observados también en modelos para NPC, apoyan el uso de ciertas estrategias en otras LSDs caracterizadas por la acumulación lipídicaLedesma Muñoz, María DoloresDepartamento de Biología MolecularFacultad de CienciasUAM-CSIC. Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBM)20222022-10-07doctoral thesishttp://purl.org/coar/resource_type/c_db06NAhttp://purl.org/coar/version/c_be7fb7dd8ff6fe43info:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10486/705260reponame:Biblos-e Archivo. Repositorio Institucional de la UAMinstname:Universidad Autónoma de MadridEspañolspaopen accesshttp://purl.org/coar/access_right/c_abf2info:eu-repo/semantics/openAccessoai:repositorio.uam.es:10486/7052602026-06-23T12:46:27Z
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