Descubrimiento y evaluación biológica de un sistema pirido[2,3-d]pirimidínico como potencial pan-inhibidor para el tratamiento del cáncer de pulmón
El laboratori de síntesi del IQS presenta una amplia experiència en la síntesi de compostos heterocíclics amb estructura pirido[2,3-d]pirimidínica similars a les de diferents ITQs, l’ús dels quals està amplament estès com ibrutinib. Es van seleccionar 60 d’aquests compostos per ser estudiats enfront...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2017 |
| País: | España |
| Institución: | CBUC, CESCA |
| Repositorio: | TDR. Tesis Doctorales en Red |
| OAI Identifier: | oai:www.tdx.cat:10803/401388 |
| Acceso en línea: | http://hdl.handle.net/10803/401388 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | LUNG CANCER PYRIDO[2,3- d]PYRIMIDINE TYROSINE KINASE INHIBITOR DDR2 G719S EGFR KRAS Ciències naturals, químiques, físiques i matemàtiques 547 576 577 616 |
| Sumario: | El laboratori de síntesi del IQS presenta una amplia experiència en la síntesi de compostos heterocíclics amb estructura pirido[2,3-d]pirimidínica similars a les de diferents ITQs, l’ús dels quals està amplament estès com ibrutinib. Es van seleccionar 60 d’aquests compostos per ser estudiats enfront de 24 tirosina-quinases, dels quals en els 16 amb millors resultats es van iniciar els estudis biològics in vitro. Tres d’aquest compostos van resultar actius amb IC50 inferiors a 5 µM. No obstant, l’elevada toxicitat selectiva i la senzillesa sintètica d’un d’ells, van propiciar que el desenvolupament posterior es realitzés tan sols amb PB1. PB1 és una molècula orgànica petita amb una ruta sintètica simple que ha mostrat una elevada activitat contra la proteïna DDR2 purificada en les formes wt i mutada. El compost s’ha estudiat posteriorment en un ampli panell de línies cel·lulars tumorals de diferents orígens i histologies en les que va presentar una bona activitat antiproliferativa amb IC50s inferiors a 1 μM enfront de: i. Línies cel·lulars SCC amb mutacions de DDR2 com la H2286 o la HCC366. ii. Línies cel·lulars tumorals de pulmó SCC amb DDR2 wt com H520 i H1703. iii. Algunes línies cel·lulars d’adenocarcinoma pulmonar amb mutacions de KRAS com la A549. iv. La línia cel·lular SW48 de adenocarcinoma colorrectal amb la mutació puntual G719 del exó 18 de EGFR. Les dues línies cel·lulars assajades portadores de la mutació activadora I638F de DDR2 són extremadament sensibles a PB1, amb una IC50 en l’interval nanomolar. El compost també presenta una bona activitat enfront de cèl·lules amb la mutació L239R de DDR2. S’han generat dues línies cel·lulars resistents a dasatinib, un inhibidor de DDR2, derivades de les línies cel·lulars H2286 i HCC366. Les cèl·lules han presentat IC50s per a dasatinib superiors a 25 μM, però es mantenen sensibles a PB1, amb IC50s de 0,6 μM i 5,92 μM, respectivament. Finalment, quan PB1 s’ha estudiat en línies cel·lulars no tumorals no s’ha observat toxicitat a les concentracions assajades (fins a 50 μM) indicant un bon índex terapèutic del compost. Els estudis de western blot s’han utilitzat per estudiar els efectes de l’activació de DDR2, ERK i AKT en presencia de PB1 a diferents línies cel·lulars i elucidar el seu mecanisme d’acció. Els estudis anteriors s’han complementat amb estudis preliminars in vivo per decidir sobre la continuació del desenvolupament de PB1. |
|---|