Factores clínicos y mecanismos moleculares que promueven la toxicidad hematológica prolongada tras el tratamiento con células CAR T frente a BCMA en pacientes con Mieloma Múltiple en recaída y refractario
El mieloma múltiple (MM) es una neoplasia hematológica incurable caracterizada por la proliferación clonal de células plasmáticas en médula ósea. La terapia con células CAR T dirigidas frente al antígeno BCMA ha supuesto una revolución terapéutica en pacientes con MM en recaída o refractario. No obs...
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| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Fecha de publicación: | 2025 |
| País: | España |
| Institución: | Universidad de Navarra |
| Repositorio: | Dadun. Depósito Académico Digital de la Universidad de Navarra |
| Idioma: | español |
| OAI Identifier: | oai:dadun.unav.edu:10171/117531 |
| Acceso en línea: | https://hdl.handle.net/10171/117531 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Hematología Hemopatología |
| Sumario: | El mieloma múltiple (MM) es una neoplasia hematológica incurable caracterizada por la proliferación clonal de células plasmáticas en médula ósea. La terapia con células CAR T dirigidas frente al antígeno BCMA ha supuesto una revolución terapéutica en pacientes con MM en recaída o refractario. No obstante, uno de sus efectos adversos más comunes y menos comprendidos es la toxicidad hematológica prolongada, en particular las citopenias persistentes, cuya etiopatogenia no ha sido completamente descrita. Esta tesis plantea que, aunque BCMA no se expresa en las células madre hematopoyéticas, las células CAR T pueden inducir un efecto paracrino inflamatorio que altera la hematopoyesis y provoca citopenias prolongadas. Para explorar esta hipótesis, se plantearon tres objetivos: estudiar la evolución hematológica en pacientes tratados con CAR T frente a BCMA y sus factores asociados; analizar ex vivo el impacto de los sobrenadantes de CAR T activadas sobre la diferenciación de HSPCs humanas; e investigar los mecanismos moleculares implicados mediante secuenciación de ARN de célula única y análisis de redes génicas. Se incluyeron 50 pacientes con MM R/R tratados en la Clínica Universidad de Navarra. La toxicidad hematológica fue el efecto adverso más frecuente, observándose citopenias de grado ≥3 en más del 50% a 1 mes, y en el 20% a los 6 meses. La citopenia prolongada se asoció a pobre reserva medular, citogenética de alto riesgo y elevación de marcadores inflamatorios. En el modelo ex vivo se cultivaron HSPCs CD34+ con sobrenadantes de CAR T activadas frente a BCMA o, como control, de linfocitos T activados no transducidos. La citometría de flujo mostró una reducción significativa de células mieloides y eritroides maduras. Este efecto fue reproducido con CAR T frente a CD19, sugiriendo un mecanismo de clase. El análisis de citoquinas mostró una elevada concentración de TNFα, IFNγ, IL-6 e IL-1, indicando un entorno inflamatorio intenso. El perfil transcriptómico de las HSPCs expuestas a sobrenadantes de CAR T reveló una expresión aumentada de genes de inmadurez (GATA2, RUNX1, CXCR4) y activación de vías proinflamatorias dependientes de TNF, TGFβ e IL-1. El análisis de redes de regulación génica confirmó una alteración en la programación hematopoyética. Además, cultivos con inhibidores de citoquinas (etanercept, emapalumab, entre otros) revirtieron parcialmente el bloqueo madurativo, siendo más eficaces en combinación que por separado. Estos hallazgos apoyan que la toxicidad hematológica post-CAR T es un fenómeno inmunomediado y multifactorial, inducido por el microambiente inflamatorio generado por las propias CAR T, que altera la hematopoyesis precoz mediante un mecanismo paracrino. En resumen, las citopenias prolongadas tras terapia CAR T frente a BCMA en MM refractario o en recaída son frecuentes y clínicamente relevantes. Esta tesis ofrece la primera evidencia funcional y molecular de este fenómeno y abre la puerta a intervenciones dirigidas con inhibidores de citoquinas como estrategia terapéutica para mitigar este efecto. |
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