Thyroid hormone regulation of brain gene expression: role of thyroid hormone receptors

Memoria que presenta la licenciada en Bioquímica Pilar Gil Ibáñez para optar al grado de Doctor Internacional por la Universidad Autónoma de Madrid, y realizada en el Instituto de Investigaciones Biomédicas Alberto Sols (CSIC-IIBM).-- Esta obra está bajo una licencia Creative Commons Reconocimiento-...

Descripción completa

Detalles Bibliográficos
Autor: Gil-Ibáñez, Pilar
Tipo de recurso: tesis doctoral
Fecha de publicación:2014
País:España
Institución:Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC)
Repositorio:DIGITAL.CSIC. Repositorio Institucional del CSIC
OAI Identifier:oai:digital.csic.es:10261/126121
Acceso en línea:http://hdl.handle.net/10261/126121
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Centro de Investigación Biomédica en Red Enfermedades Raras (España)
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spelling Thyroid hormone regulation of brain gene expression: role of thyroid hormone receptorsGil-Ibáñez, PilarMemoria que presenta la licenciada en Bioquímica Pilar Gil Ibáñez para optar al grado de Doctor Internacional por la Universidad Autónoma de Madrid, y realizada en el Instituto de Investigaciones Biomédicas Alberto Sols (CSIC-IIBM).-- Esta obra está bajo una licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Sin Obra Derivada 4.0 Internacional.[EN]: Thyroid hormones are important during development of the mammalian brain. They are involved in neuronal and glial cell differentiation and migration, axonal myelination, and synaptogenesis. The effects of thyroid hormones on brain development and function are largely mediated by the control of gene expression. This is achieved by the binding of the genomically active T3 to transcriptionally active nuclear thyroid hormone receptors. There are three functional receptor isoforms in mice (TRα1, TRβ1 and TRβ2). T3 can either enhance (“positive” genes) or reduce (“negative” genes) gene expression. To analyze the contribution of the receptor subtypes TRα1and TRβ (i.e., TRβ1 and TRβ2) in the regulation of gene expression during brain development, we have measured by qPCR the expression of a set of positive and negative genes in the postnatal cerebral neocortex and striatum as well as in primarycerebrocortical cells, from thyroid hormone receptor knock out mice. Our results show that on most genes TRα1 exerts a predominant but not exclusive role in the regulation of thyroid hormone dependent genes. Dio3 and Aldh1a1 were induced by T3 only in cells expressing TRα1. In our in vivo experiment, a fraction of the genes analyzed are not or only mildly affected by the total absence of thyroid hormone receptors, indicating that the effect of hypothyroidism on gene expression is mainly due to the activity of unliganded receptors. To get further insight on the genes and pathways regulated by T3 in the developing brain at the cellular level, we used mouse cerebrocortical cells in primary culture. This culture maintains, to some extent, the original phenotypic cell diversity and therefore, reflects the T3 action on the cortex in vivo. For example, in 10% of the neurons, calbindin can be detected, which is a marker of a subpopulation of cortical GABAergic neurons. Using RNAseq assays we have identified 1,145 genes whose expression depend on the presence of T3 (FRD<0.05). Gene Ontology analysis revealed that T3 specifically upregulates genes involved in transmission of the nerve impulse, ion transport, ephrin receptor activity, cell adhesion, chemotaxis, myelin assembly, protein localization at the paranodal region, and astrocyte differentiation. On the contrary, T3 specifically downregulates genes involved in cell division, M Phase of cell cycle, chromosome segregation and organization. In general, T3 favorsthe adult versus fetal pattern of cortex gene expression.[ES]: Las hormonas tiroideas son importantes para el desarrollo del cerebro en mamíferos y están implicadas en diferenciación de neuronas y células gliales, mielinización axonal y synaptogenesis. La T3 modula el desarrollo y funcionamiento del cerebro mediante su unión a sus receptores nucleares y la regulación de la expresión génica. En ratón existen 3 isoformas de receptor de hormonas tiroideas funcionalmente activas (TRα1, TRβ1 y TRβ2). La T3 estimula o atenúa la expresión génica, y se denomina a sus genes diana “positivos” o “negativos” respectivamente. Con la finalidad de analizar la contribución de las distintas isoformas de los receptores en la regulación de la expresión génica durante el desarrollo del cerebro hemos medido por PCR cuantitativa la expresión de genes positivos y genes negativos en el estriado y corteza cerebral posnatal (neocorteza) así como, en cultivos primarios de células cerebrocorticales de ratones Knock out para los receptores de hormonas tiroideas. En la regulación de la expresión de la mayoría de los genes estudiados, TRα1 tiene un papel predominante aunque no exclusivo. Los genes Dio3 y Aldh1a1 son inducidos por T3 solo en células que expresan TRα1. La expresión de algunos de los genes estudiados no varia en ausencia total de receptores, indicando que el efecto del hipotiroidismo se debe a la actividad de los receptores en ausencia de ligando. Para profundizar en los genes y procesos regulados por la T3 en el desarrollo del cerebro a nivel celular, hemos empleado cultivos primarios de células cerebrocorticales de ratón. El cultivo primario mantiene gran parte de la diversidad fenotípica original; en el 10% de las neuronas del cultivo se detecta calbindina, el cual es un marcador de una subpoblación de neuronas GABAérgicas de la corteza. La acción de la T3 en el cultivo reflejaría su papel en la corteza in vivo. Mediante RNAseq hemos identificado 1.145 genes regulados por T3 (FRD<0.05) en el cultivo. El posterior análisis funcional de Gene Ontology mostró que los genes inducidos por T3 están enriquecidos en procesos de transmisión del impulso nervioso, transporte iónico, adhesión celular, quimiotaxis, receptores de efrinas, mielinización, diferenciación de los astrocitos y proteínas de la región paranodal. Por otro lado, los genes reprimidos por T3 están enriquecidos en procesos de proliferación celular y segregación y organización de los cromosomas. En general la T3 contribuye, en cierta medida, a la consecución de un perfil de expresión génica propio de la corteza adulta frente al de la corteza fetal.Esta tesis doctoral se ha realizado gracias al disfrute de una beca JAE predoctoral del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), así como la financiación de los proyectos SAF2008-01168, SAF2008-00429E y SAF2011-25608 del Plan Nacional de Investigación Científica ( I+D+I) y el Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER) del Instituto de Salud Carlos III.Peer ReviewedUniversidad Autónoma de MadridBernal, JuanMorte, BeatrizInstituto de Salud Carlos IIICentro de Investigación Biomédica en Red Enfermedades Raras (España)Ministerio de Ciencia e Innovación (España)Consejo Superior de Investigaciones Científicas (España)Consejo Superior de Investigaciones Científicas [https://ror.org/02gfc7t72]2015201520142015info:eu-repo/semantics/doctoralThesishttp://purl.org/coar/resource_type/c_db06http://hdl.handle.net/10261/126121reponame:DIGITAL.CSIC. 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