Preclinical and clinical evaluation of belantamab mafodotin based immunotherapy combinations in multiple myeloma
[ES] Belantamab mafodotin (belamaf) es un conjugado anticuerpo-fármaco dirigido contra BCMA con una actividad prometedora para el mieloma múltiple en recaída/refractario (RRMM) en regímenes basados en combinaciones. Sin embargo, debido a su reciente introducción, aún no se conocen bien sus mecanismo...
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| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Fecha de publicación: | 2025 |
| País: | España |
| Institución: | Universidad de Salamanca (USAL) |
| Repositorio: | GREDOS. Repositorio Institucional de la Universidad de Salamanca |
| OAI Identifier: | oai:gredos.usal.es:10366/169995 |
| Acceso en línea: | http://hdl.handle.net/10366/169995 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Tesis y disertaciones académicas Universidad de Salamanca (España) Tesis Doctoral Academic dissertations Belantamab mafodotin BCMA Mieloma múltiple Resistencia adquirida Combinación terapéutica B-cell maduration antigen Multiple myeloma Acquired resistance Combination therapy 3201.01 Oncología 3207.08 Hematología 3208.06 Quimioterapia 2412.03 Reacción Antígeno- Anticuerpo |
| Sumario: | [ES] Belantamab mafodotin (belamaf) es un conjugado anticuerpo-fármaco dirigido contra BCMA con una actividad prometedora para el mieloma múltiple en recaída/refractario (RRMM) en regímenes basados en combinaciones. Sin embargo, debido a su reciente introducción, aún no se conocen bien sus mecanismos de resistencia. Esta tesis tuvo como objetivo evaluar el potencial terapéutico de las combinaciones basadas en belamaf y esclarecer los mecanismos implicados en la resistencia adquirida, mediante modelos preclínicos y el análisis de datos clínicos. La combinación de belamaf con daratumumab mostró sinergia en líneas celulares de mieloma múltiple y modelos murinos, aumentando la citotoxicidad a dosis bajas y promoviendo la muerte celular inmunogénica. Para modelar la resistencia, se generaron líneas celulares resistentes a belamaf y se sometieron a análisis transcriptómicos y genómicos, que revelaron pérdida de expresión de BCMA y activación de vías asociadas a la respuesta inmune, la fosforilación oxidativa y la regulación del ciclo celular. La validación funcional demostró que la sobreexpresión estable de BCMA restauró completamente la sensibilidad a belamaf en uno de los modelos, mientras que en el otro solo se observó una recuperación parcial, lo que sugiere la implicación de mecanismos adicionales. Para explorar el impacto inmunológico de belamaf en un contexto clínico, se analizaron los perfiles inmunes de los pacientes incluidos en el ensayo GEM Bela-VRd, que evalúa la adición de belamaf al esquema estándar VRd (bortezomib, lenalidomida, dexametasona) en pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico y candidatos a trasplante. Se observó una reducción de linfocitos totales y células T CD4+ en sangre periférica, sin evidencias de un fenotipo exhausto en las células efectoras. Los análisis exploratorios también mostraron una disminución progresiva de las células plasmáticas malignas y un aumento en la expresión de marcadores asociados con muerte celular inmunogénica. El recuento absoluto de linfocitos totales, células T CD8+ y células NK surgió como un posible biomarcador de respuesta, con valores más altos asociados a respuestas más profundas, tanto en el ciclo 3 como al final de la inducción. En conjunto, estos hallazgos aportan una justificación preclínica sólida para el desarrollo clínico de la combinación de daratumumab y belamaf. Paralelamente, nuestros análisis de inmunomonitorización en el ensayo GEM Bela-VRd subrayan la relevancia de seguir el perfil inmune durante el tratamiento, ofreciendo biomarcadores potenciales para guiar la evaluación de la respuesta en el mieloma múltiple. |
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