Mecanismos de resistencia a terapias dirigidas contra BRAF(V600E) y estudio de nuevas combinaciones de fármacos en cáncer de colon
[spa] Alrededor del 10% de los pacientes con cáncer colorrectal metastático (mCRC) presentan la mutación BRAF(V600E), mutación que está asociada a una peor respuesta al tratamiento estándar con agentes quimioterapéuticos y a una menor supervivencia. Recientemente se ha aprobado el uso de la combinac...
| Autor: | |
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| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2023 |
| País: | España |
| Institución: | Universidad de Barcelona |
| Repositorio: | Dipòsit Digital de la UB |
| OAI Identifier: | oai:diposit.ub.edu:2445/197125 |
| Acceso en línea: | https://hdl.handle.net/2445/197125 http://hdl.handle.net/10803/688136 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Oncologia Càncer colorectal Resistència als medicaments Anoxèmia Metilació Oncology Colorectal cancer Drug resistance Anoxemia Methylation |
| Sumario: | [spa] Alrededor del 10% de los pacientes con cáncer colorrectal metastático (mCRC) presentan la mutación BRAF(V600E), mutación que está asociada a una peor respuesta al tratamiento estándar con agentes quimioterapéuticos y a una menor supervivencia. Recientemente se ha aprobado el uso de la combinación encorafenib + cetuximab para el tratamiento del mCRC BRAF(V600E). Desafortunadamente, sólo un pequeño porcentaje de los pacientes responden a este tratamiento y una importante fracción de éstos recaen al poco tiempo, lo que hace que sea muy importante identificar los mecanismos asociados a la adquisición de resistencia a los inhibidores de BRAF (BRAFi) y la identificación de nuevas vulnerabilidades. En este proyecto, hemos descrito que en respuesta a terapias combinadas con BRAFi en CRC se da una inducción del programa hipóxico y angiogénico, la activación de los fibroblastos asociados al cáncer (CAFs) y una transición a un fenotipo extremadamente mucinoso. Donde, la calidad de la ramificación de la estructura de las mucinas es necesaria para la adquisición de resistencia a las terapias BRAFi. Además, hemos observado un aumento de la expresión de MMP7, el cual promueve y mejora la liberación y accesibilidad de VEGFA bioactivo, lo que induce la angiogénesis tras el tratamiento en modelos preclínicos PDX y líneas celulares tratados con encorafenib + cetuximab + binimetinib. Estos acontecimientos generan una vulnerabilidad que nos dio la oportunidad de diseñar nuevas combinaciones racionales y efectivas añadiendo un inhibidor de VEGFA (VEGFAi) al tratamiento. Esta nueva combinación con el anticuerpo anti-angiogénico bevacizumab retrasó el tiempo de progresión de las terapias BRAFi y nos ha permitido establecer un ensayo clínico nuevo para validar este nuevo régimen terapéutico en pacientes de CRC con tumores BRAF(V600E). Paralelamente, hemos descrito que en pacientes de CRC la hipermetilación del promotor del gen BRCA1 puede reprimir su expresión, liderando así una deficiencia en la reparación por recombinación homóloga (HRD) y una sensibilidad a los inhibidores de PARP (PARPi). Además, hemos descrito de forma detallada un caso de CRC en el que el tratamiento y la progresión a los BRAFi da lugar a la selección de clones con una reparación homóloga funcional (HRP), los cuales provenían de una enfermedad que inicialmente presentaba HRD. De este caso, hemos extraído una firma de metilación que nos permitiría identificar casos con HRD de diferentes tipos tumorales. Esto es especialmente evidente en tumores donde la HRD es una alteración frecuente, como es el caso del adenocarcinoma de pulmón o el cáncer de ovario. Los datos obtenidos de este paciente apoyan el concepto de tratar a pacientes de CRC con PARPi mientras presenten una HRD. Son necesarios más estudios para refinar y validar el potencial de nuestra firma epigenética como marcador de selección de pacientes HRD sensibles a PARPi. |
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