Reestablecimiento de la función endotelial y del fenotipo metabólico inducido por la señalización de VEGF/sFIt-1 y VEGF/TNF-a en preeclampsia
La preeclampsia (PE) es una complicación cardiovascular asociada al embarazo, responsable del 8% de todos los eventos de morbi-mortalidad materna en el mundo. A pesar de su impacto a nivel global, no existe un tratamiento efectivo para la enfermedad. Diversas teorías soportan que un proceso de place...
| Autor: | |
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| Formato: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2017 |
| País: | Colombia |
| Recursos: | Universidad del Valle |
| Repositorio: | Repositorio Digital Univalle |
| Idioma: | español |
| OAI Identifier: | oai:bibliotecadigital.univalle.edu.co:10893/14894 |
| Acesso em linha: | https://hdl.handle.net/10893/14894 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palavra-chave: | Preeclampsia Disfunción endotelial Enfermedades crónicas Fenotipo Hipertensión arterial |
| Resumo: | La preeclampsia (PE) es una complicación cardiovascular asociada al embarazo, responsable del 8% de todos los eventos de morbi-mortalidad materna en el mundo. A pesar de su impacto a nivel global, no existe un tratamiento efectivo para la enfermedad. Diversas teorías soportan que un proceso de placentación defectuoso, seguido de un incremento desproporcionado de factores anti-angiogénicos (FAAs) circulantes, están implicados en la fisiopatología de la enfermedad. En condiciones normales, FAAs tales como la forma soluble del receptor-1 del factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) o fms-like tyrosine kinase-1 (sFlt-1); regulan la señalización dependiente de VEGF. En PE, niveles aumentados de sFlt-1, conllevan a disfunción endotelial materna generalizada y compromiso multi-sistémico. Para entender mejor los mecanismos a través de los cuales, los FAAs afectan la función endotelial; se investigó el papel de sFlt-1 en el metabolismo de células ndoteliales aórticas bovinas (CEs) y células trofoblásticas de las extra vellosidades de placenta (HTR-8/SVneo). En este estudio se demostró que sFlt-1 afecta la función bioenergética mitocondrial dosis dependientemente en CEs, conllevando a un cambio de fenotipo metabólico hacia glucólisis. En contraste, las células HTR- 8/SVneo, demostraron poseer un metabolismo basal principalmente glucolítico. El impacto de sFlt-1 en la función bioenergética mitocondrial de trofoblastos, fue mucho menor que lo observado en CEs. Para confirmar el impacto de sFlt-1 en la mitocondria, se llevaron a cabo estudios de viabilidad y proliferación celular en presencia de galactosa, donde se forzó la obtención de energía a través de la maquinaria mitocondrial. Se demostró que sFlt-1 afecta la habilidad de las células de obtener sus demandas metabólicas a través de la mitocondria. Dada la necesidad de un tratamiento efectivo para PE, en esta investigación, se postuló el uso de sepiapterina (SEPI), como un potencial agente farmacológico en el tratamiento de la enfermedad. Se estudió el papel de SEPI para restablecer la función endotelial, afectada por sFlt-1. SEPI, molécula análoga y precursora del cofactor de la sintasa de óxido nítrico endotelial (eNOS), denominado tetrahidrobiopterina (BH4), es un fármaco seguro de administrar durante el embarazo. SEPI restableció el fenotipo metabólico de CEs en el modelo in vitro de PE establecido con sFlt-1 y en el modelo de correlación in vitro, establecido con sueros provenientes de pacientes preeclámpticas. SEPI, limitó la formación de especies reactivas de oxígeno de origen mitocondrial (mROS) en CEs y trofoblastos. Los hallazgos de esta investigación proponen a SEPI como una potencial droga con habilidad pleiotrópica que favorece la biodisponibilidad de BH4/¿NO y previene la formación de mROS. A través de esta investigación se propone el uso de SEPI para el tratamiento efectivo de PE, ya que demostró la capacidad de mejorar la función endotelial y metabólica en el modelo in vitro de PE. |
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