Disrupción homeostática endotelial inducida por los anticuerpos antifosfolípidos : cambios en el potencial mitocondrial, activación de autofagia y mTOR como mecanismos reguladores
RESUMEN: Disrupción homeostática endotelial inducida por los anticuerpos antifosfolípidos: cambios en el potencial mitocondrial, activación de autofagia y mTOR como mecanismos reguladores. Introducción. El SAF es una enfermedad autoinmune en la cual anticuerpos antifosfolípidos (aAFL) causan alterac...
| Autor: | |
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| Tipo de recurso: | tesis de maestría |
| Estado: | Versión aceptada para publicación |
| Fecha de publicación: | 2019 |
| País: | Colombia |
| Institución: | Universidad de Antioquia |
| Repositorio: | Repositorio UdeA |
| Idioma: | español |
| OAI Identifier: | oai:bibliotecadigital.udea.edu.co:10495/14497 |
| Acceso en línea: | http://hdl.handle.net/10495/14497 |
| Access Level: | acceso embargado |
| Palabra clave: | Síndrome antifosfolípido Antiphospholipid Syndrome Proteína Reguladora Asociada a mTOR Regulatory-Associated Protein of mTOR Autofagia Autophagy SAF mTOR http://id.nlm.nih.gov/mesh/D016736 |
| Sumario: | RESUMEN: Disrupción homeostática endotelial inducida por los anticuerpos antifosfolípidos: cambios en el potencial mitocondrial, activación de autofagia y mTOR como mecanismos reguladores. Introducción. El SAF es una enfermedad autoinmune en la cual anticuerpos antifosfolípidos (aAFL) causan alteraciones trombóticas y de la gestación. Actualmente, se conocen muchos de los mecanismos implicados en la patogénesis asociados a trombosis y morbilidad gestacional, sin embargo, recientemente se han descrito mecanismos subyacentes que cobran importancia por su asociación con alteraciones metabólicas, inflamatorias y, en general, de la homeostasis celular, que afectan organelas de forma específica y generan desregulación en procesos celulares de vital importancia. Uno de estos mecanismos es la alteración del potencial mitocondrial, ya que por el papel que juega esta organela en la regulación de procesos energéticos y metabólicos, afecta mecanismos reguladores de la homeostasis. Algunos de los mecanismos influenciados por la función mitocondrial son la activación de autofagia y la proliferación celular; lo último, relacionado con la activación de proteínas que hacen parte de la señalización vía PI3K, como mTOR. Este complejo de proteínas tiene la capacidad de activar la proteína S6 ribosomal (S6RP) lo cual induce un aumento de síntesis de proteínas y la entrada al ciclo celular. La activación de estos mecanismos se ha descrito en otras enfermedades autoinmunes como el Lupus Eritematoso Sistémico (LES), y también en el cáncer, donde se ha observado que dichos mecanismos se asocian a la supervivencia celular y pueden llevar a un descontrol de los procesos metabólicos. Materiales y métodos. Se realizó una aproximación in vitro, usando un modelo de células endoteliales, que fueron estimuladas con IgG de pacientes con y sin aAFL y manifestaciones clínicas como morbilidad gestacional, trombosis vascular o ambas, así como pacientes con antecedentes de éxito gestacional y con morbilidad gestacional sin presencia de aAFL. Se seleccionaron algunos parámetros como la función mitocondrial, la autofagia, la activación de mTOR y su repercusión en la proliferación celular, además de algunos marcadores de inflamación. Sobre los parámetros afectados por los aAFL se determinó el efecto de las ATL. Para evaluar dichos parámetros se usaron técnicas de citometría de flujo, Western blotting y ELISA. Resultados. Los aAFL de pacientes con morbilidad gestacional y trombosis vascular aumentaron la hiperpolarización mitocondrial, la activación de mTOR, la entrada al ciclo celular y la autofagia; esta última también aumentada por aAFL de pacientes con trombosis vascular aislada. No se observaron efectos de los aAFL sobre la producción de las dos citoquinas proinflamatorias seleccionadas, ni tampoco efectos importantes de las ATL sobre los parámetros evaluados. Conclusiones. En el SAF se observan alteraciones metabólicas similares a las observadas en el cáncer o en otras enfermedades autoinmunes como el LES, en las cuales se genera un descontrol de mecanismos como la proliferación celular y la autofagia, partiendo de una alteración de la función mitocondrial. En esta enfermedad, esto se refleja clínicamente en manifestaciones como la trombosis vascular por hiperplasia de la íntima, la cual causa oclusión de la luz de los vasos sanguíneos, pero también en un SAF de fenotipo inflamatorio en el cual la activación de autofagia y de proteínas como mTOR, inducen un aumento en la proliferación no solo de células endoteliales sino de linfocitos que lleva a diferentes tipos de daño celular y podría explicar la variedad de manifestaciones clínicas de los pacientes con SAF. Teniendo en cuenta los resultados de este estudio, se propone usar en futuras investigaciones fármacos como la rapamicina y la hidroxicloroquina, ya que de esa forma se podría obtener más información que ayude a promover el uso entre pacientes con manifestaciones del SAF asociadas a la activación de mTOR y la autofagia. |
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